镇痛药新制剂

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随着人口老龄化，慢性疼痛患者数不断增加，全球疼痛治疗药市场也随之稳步发展。据预测，该市场2010年将达330亿美元，2012年增至406亿美元。

开发镇痛药新制剂可满足患者治疗和提高生活质量的需要。近期在国外上市的镇痛药新制剂有速释片、干混悬剂、软胶囊剂、复方速溶片和复方缓释片等口服制剂，口腔黏膜给药制剂，静脉注射液、无针释药系统和长效脂质体注射剂，透皮控释贴片以及鼻腔给药制剂等。

1　口服制剂

1.1　速释片

强生药物研究与开发公司的他喷他多(tapentadol)速释片，用于缓解成人中度至严重急性疼痛。该药系中枢作用的口服镇痛新药，通过激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再摄取两种作用机制产生疗效。剂量规格：他喷他多50、75和100m/片。

μ型阿片受体激动剂可结合并激活中枢神经系统中的μ型阿片受体，改变疼痛感觉、抑制疼痛在脊髓中的传递和控制脑疼痛接收区的活动。去甲肾上腺素再摄取抑制剂则可通过抑制去甲肾上腺素被再吸收进入神经细胞来增加脑内去甲肾上腺素的浓度。这两类药物均具有镇痛作用。

他喷他多的药理作用与曲马多相似，但曲马多是左、右旋异构体的消旋体，其激动μ型阿片受体和抑制去甲。肾上腺素再摄取作用分别来自曲马多的不同异构体及代谢产物，而他喷他多激动μ型阿片受体和抑制去甲肾上腺素再摄取的作用则来自同一分子构型，故镇痛作用强于曲马多。

1.2　干混悬剂

应用药物研究公司的非甾体消炎药双氯芬酸钾口服干混悬剂(商品名：Cambia)，用于治疗成人有或无先兆的偏头痛。剂量规格：双氯芬酸钾50mg/袋。

本品采用KPA公司的“动力缓冲技术(Dynamic Buffeting Technology)”制成，能快速缓解偏头痛。在临床研究中，Cambia不但能在15～30min内缓解偏头痛发作，而且还可治疗偏头痛发作引起的畏光、恐响症和恶心等症状。

1.3　软胶囊剂

Xanodyne制药公司的双氯芬酸钾液体填充的软胶囊剂(商品名：Zipsor)，用于缓解成人轻至中度急性疼痛。剂量规格：双氯芬酸钾25m一粒。

本品是一具有多种独特优点的药品。两项术后临床研究以目前美国市售的最低剂量双氯芬酸钾(25mg)产品作为对照，显示其安全、有效，耐受性通常很好。Zipsor是首个处方类非甾体消炎药液体填充的软胶囊制剂，同时也符合美国FDA目前推荐以最低有效剂量使用非甾体消炎药的用药指导原则。

1.4　复方速溶片

葛兰素史克公司的复方舒马坦，萘普生钠85mg/500m(商品名：Treximet)，用于紧急治疗成人有或无先兆的偏头痛发作。本品是首个和迄今唯一一个偏头痛治疗用多靶的作用复方制剂。

Treximet获准上市是基于对2900多例偏头痛患者进行的两项平行组、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究数据。这些关键研究显示，复方舒马坦，萘普生钠片在2～4h解除偏头痛的患者例数较单独服用舒马坦85mg、萘普生钠500mg或安慰剂都显著更多。重要的是，Treximet有效解除偏头痛的作用可持续2～24h。此外，与安慰剂相比，本品还可解除偏头痛引起的多种症状，如恶心和对光、声的敏感等。

1.5　复方缓、控释制剂

1.5.1　复方硫酸吗啡/盐酸纳曲酮控释胶囊

King制药公司产品(商品名：Embeda)，用于治疗中度至严重慢性疼痛。每粒剂量规格：硫酸吗啡/盐酸纳曲酮20mg/0.8mg、30mg/1.2mg、50mg/2mg、60mg/2.4mg、80mg/3.2mg和100mg/4mg。本品为美国FDA首次批准的可降低与碾碎或咀嚼相关的药物喜好和欣的长效阿片制剂。

本品采用King制药公司的专利技术制成，胶囊内含硫酸吗啡控释小丸，内心为阿片受体拮抗剂盐酸纳曲酮。如直接吞服，硫酸吗啡缓解疼痛，随即释出的盐酸纳曲酮不影响临床疗效；而咀嚼后服下，盐酸纳曲酮会与硫酸吗啡一起被人体吸收，由此逆转硫酸吗啡的镇痛作用。

1.5.2　复方盐酸羟考酮/盐酸纳洛酮缓释片

Mundipharma公司产品(商品名：Targin)，用于一日2次口服控制慢性严重疼痛且可显著降低阿片类药物引起的便秘。每片剂量规格：盐酸羟考酮，盐酸纳洛酮10mg/5.45mg和20mg/10.9mg。

本品为由缓释阿片激动剂盐酸羟考酮和缓释阿片拮抗剂盐酸纳洛酮组成的复方制剂。对1064例患者进行的Ⅲ期临床研究表明，Targin缓解疼痛的疗效与单一服用盐酸羟考酮缓释制剂相近，但可显著降低阿片类药物引起的便秘。Targin口服后可持续缓解疼痛达12h。

复方盐酸羟考酮，盐酸纳洛酮缓释片用于治疗严重疼痛是一显著进步。临床治疗严重疼痛必须保证不仅要以阿片类药物控制疼痛，而且要使阿片类药物引起的便秘发生率最小，后者与患者的生活质量息息相关。阿片类药物通过占领脑和脊椎内的阿片受体来减少疼痛感觉。然而，阿片类药物也会与肠道内的周围阿片受体结合，干扰肠道运动。阿片类药物还影响分泌，增加肠道水分吸收，干燥肠道内容物，进一步阻碍它们在肠道内的运输，造成便秘。

Targin片剂内的盐酸纳洛酮成分的生物利用度非常低，仅作用于肠道壁的周围阿片受体，可防止阿片类药物与这些受体结合，显著降低阿片类药物引起便秘的危险，从而保持人体正常的排便功能。

2　口腔黏膜给药制剂

BioDelivery科学国际公司和Meda公司的芬太尼口腔速溶膜剂(商品名：Onsolis)，用于治疗已接受过和不能耐受阿片类药物治疗的≥18岁癌症患者持续癌症疼痛的锐痛。本品是首个采用该公司“生物溶蚀黏膜黏附(BioErodible MucoAdhesive)”专利释药技术制成的小型口腔内黏膜可溶膜。剂量规格：芬太尼200、400、600、800和1200μg/片。

本品在临床研究中对300多例患者进行过服用超过9万剂的评价。在用药后数秒内，Onsolis即可黏附于口腔黏膜，几分钟内开始溶解，透黏膜释放芬太尼，缓解阿片耐受性癌症患者的锐痛。

3　注射剂

3.1　静脉注射液

美国FDA已批准布洛芬静脉注射液(商品名：Caldolor)，是首个治疗疼痛和发热的布洛芬静脉注射制剂。剂量规格：布洛芬100mg/mL，4和8mL/瓶。

本品主要用于不能口服用药的住院患者疼痛缓解和退热。目前市售的减轻疼痛的注射剂仅有阿片类药物吗啡、哌替啶和非甾体消炎药酮咯芬。阿片类药物会造成镇静、恶心、呕吐、认知损害和呼吸抑制。酮咯芬有增加消化道出血及胃肠道和肾并发症的危险。尽管有这些不良反应，美国治疗疼痛的注射剂市场2008年仍达约6.79亿美元。

临床研究显示，布洛芬静脉注射液对1400例住院患者减轻疼痛和退热安全、有效。在Ⅲ期临床研究中，Caldolor治疗显著减轻术后患者第一个24h内的疼痛强度，同时也显著减少他们使用的吗啡量。临床研究还包括病危和非病危发热患者，Caldolor较安慰剂显著降低体温。在这些临床研究中，布洛芬静脉注射液未出现严重不良反应。

3.2　单次治疗用Synvisc-One

Genzyme公司的单次治疗用Synvisc-One，可解除膝关节炎疼痛达6个月。Synvisc-One是目前欧洲批准的唯一一个单次注射用粘稠填补剂，可简化骨关节炎治疗，降低总医疗费用。

Synvisc系一在正常关节液内发现的弹性粘稠物质，适用于以非药物保守治疗和采用对乙酰氨基酚治疗无效的膝关节炎疼痛。Synvisc目前已在欧洲和加拿大获准用于治疗膝和臀(欧洲还批准用于踝关节和肩关节等大关节)关节炎疼痛。但Synvisc治疗需注射2mL 3次，每次注射间隔1wk，而Synvisc-One只需注射1次6mL即可。

在欧洲对253例患者进行的随机、双盲、安慰剂对照临床研究显示，26wk时，Synvisc-One缓解膝关节炎疼痛的疗效显著优于安慰剂，且安全性类于安慰剂。首次用药6个月后再次注射Synvisc-One不会增加不良反应的发生率。

3.3　无针释药系统

Zogenix公司的舒马坦无针释药系统(商品名：Sumavel DosePro)，用于治疗有或无先兆的急性偏头痛和束状头痛发作，10min内即可解除某些患者的偏头痛。

曲坦类药物是治疗偏头痛处方量最大的一类药物，在美国的销售额为33亿美元。据美国国家头痛基金会统计，美国急性偏头痛患者数近3000万例。对某些偏头痛患者可采用片剂治疗，但并非所有患者对口服药物都感到满意。偏头痛突然发作、恶心或呕吐的患者特别需要速效、非口服治疗药物。

美国FDA批准本品上市是基于Zogenix公司进行的SumavelDosePro无针释药系统的生物等效性、有用性和安全性数据。

3.4　长效脂质体注射剂

Pacira制药公司的硫酸吗啡长效脂质体注射剂(商品名：DepoDur)，用于缓解大矫形、腹部或盆腔等术后疼痛。腰椎硬膜外给药，推荐最大剂量为10mg，应保持监控48h。剂量规格：硫酸吗啡10mg/1mL、15mg/1.5mL和20mg/2mL。

本品是采用Pacira制药公司的“储库泡沫(Depo Foam)”技术制成的新型硫酸吗啡控释制剂。对大矫形、腹部或盆腔等各种术后引起的中度至严重疼痛患者进行的临床研究表明，DepoDur单剂注射可持续缓解术后疼痛长达48h，且留置的硬膜外导管使用不受限制和不会引起并发症(神经危害或感染)，患者耐受性好。

4　透皮控释贴片

第一三共公司的洛索洛芬钠透皮贴片(商品名：Loxonin Tape)，用于消炎镇痛。本品是日本批准的首个洛索洛芬钠贴片，一日1次使用的消炎镇痛作用较洛索洛芬钠丸剂或散剂更强。剂量规格：洛索洛芬钠50和100mg/贴。

洛索洛芬钠属前体药物，口服后在体内代谢生成反式OH型药物，后者有很好的消炎活性。洛索洛芬钠透皮贴片对皮肤有很好的渗透性且可转化为反式OH型活性代谢物，能使足够的药物积蓄在皮肤内。

5　鼻腔给药制剂

Nycomed公司的芬太尼鼻腔喷雾剂(商品名：Instanyl)，用于治疗已在接受阿片类药物维持治疗慢性疼痛的成人癌症患者的锐痛。锐痛是指暂时性疼痛加剧，高达95％的癌症患者会发生锐痛，其中2/3患者的锐痛未获得适当控制，严重影响了患者的生活质量。

lnstanyl是首个治疗锐痛快速有效的阿片类药物鼻腔喷雾剂。临床研究显示，Instanyl治疗锐痛有效，患者耐受性好。本品起效快，作用时间短，患者易使用其来控制疼痛发作，不良反应小。