高渗溶液不能降低创伤失血性休克的病死率:系统评价研究
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【摘要】目的系统地评价高渗盐溶液（hypertonic saline）复苏治疗对创伤性休克（traumatic shock，TS）患者临床预后的影响。方法检索2002年1月至2012年8月中英文7个生物医学数据库，建立随机对照试验（RCT）纳入排除标准进行鉴定。采用Cochrane评价员手册5.0.1及改良Jadad质量评分进行质量评定。用RevMan5.1软件进行Meta分析。结果检索到的221篇相关文献中，共5个随机对照研究符合全部纳入标准。Meta分析主要发现了早期复苏使用高渗溶液不能降低患者早期（入院后48 h内）病死率（RR=1.04，P=0.74）和远期（伤后7 d至3个月）病死率（RR=0.97，P=072）；亦不能减少首日输液量和红细胞悬液输注量（P=0.38），不能降低院内感染事件（RR=1.04，P=0.70）、住ICU时间（P=0.20）和总住院时间。结论高渗溶液复苏与常规复苏措施相比，不能改善创伤失血性休克患者的病死率以及院内感染率，其对治疗首日输液总量和输血量无显著影响，且不能减少住院总时间和住ICU时间。需要更多大样本且方法学质量高的随机对照试验对高渗液体是否可改变创伤失血性休克患者住院时间及住院费用等进行研究。
【关键词】创伤；失血性休克；高渗溶液；早期复苏；随机对照试验；系统评价；Meta分析；循证医学
Hypertonic solution does not decrease mortality from traumatic hemorrhagic shock： a systematic review and Meta-analysis based on randomized control trials SUN Ming-wei， LIU Jie， JIANG Hua， PENG Jin， CAI Bin， HU Wei-jian， ZENG Jun.*Department of Computational Mathematics and Biological Statistics， Metabolomics and Multidisciplinary Laboratory for Trauma Research， Institute for Emergency and Disaster Medicine， Sichuan Provincial People’s Hospital， Sichuan Academy of Medical Sciences. Chengdu 610101，China
Correspondence to： ZENG Jun， Email：
【Abstract】ObjectiveTo evaluate systematically whether administration of hypertonic saline transfusion affects clinical outcomes with compared to standard fluid in the early stage of resuscitation for traumatic shock patients. MethodsSeven English and Chinese routine biology and medicine databases were searched for randomized controlled trials （RCTs） published from January 2002 to August 2012， and established inclusion and exclusion criteria to evaluate these RCTs. The quality assessment was based on the Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.1 and Jadad’s score scale. RevMan 5.0 statistical software was used for meta-analysis. ResultsAfter evaluated 211 related literatures， five RCTs met all the inclusion criteria and were enrolled for meta-analysis. The meta-analysis demonstrated that early hypertonic transfusion did not decrease short-term （first 48 hours after admission） mortality （RR=1.04，P=0.74）； nor did it decrease later-term （7day to 3month after injury） mortality （RR=0.97，P=0.72）. It also did not decrease the total volume of fluid and blood transfusion required during the first day （P=0.38）. Similarly， it did not affect the incidents of infections （RR=1.04，P=0.70）， the length of stay in ICU （P=0.2） and total length of stay in the hospital. ConclusionsCompared to standard fluid， there was no advantage on mortality and hospital infection by using hypertonic supplement transfusion in the early stage of resuscitation for traumatic shock patients. Hypertonic transfusion did not have any significant effect on the volume of total fluid and blood transfusion required the first day， and no trend of reduction for the length of ICU and hospital stay. Further well-designed randomized controlled trials are needed to demonstrate the cost effectiveness of hypertonic transfusion to traumatic shock patients while in ICU.
【Key words】Trauma； Hemorrhagic shock； Hypertonic solution；Early resuscitation；Randomized controlled trials；Systematic review； Meta-analysis；Evidence-based medicine
用于失血性休克复苏的高渗溶液包括高渗盐水（4%或7.5%NaCl）和高渗盐水胶体混合液（添加了右旋糖酐或羟乙基淀粉），主要机制是从水肿的内皮细胞及红细胞中迅速动员内源性液体，从而纠正休克引起的血容量不足。近10多年高渗溶液在治疗创伤失血性休克中得到越来越多的应用。一些小样本临床研究发现，与等渗的生理盐水相比，高渗溶液能在较短的时间内以较小的容量快速改善血流动力学的各项指数并能提高存活率。
高渗溶液对于严重创伤患者较创伤小的患者益处更明显，原因在于高渗溶液可明显改善病情严重状态时，机体因二次炎症反应（如出血或再灌注损伤）而导致的免疫调节失衡[1-3]。2011年Annals of Surgery发表的一个大样本、多中心随机（随机数字法）对照试验发现，早期使用高渗溶液复苏可能造成患者病死率增加[4]。但现有研究结果众说纷纭，加以研究质量参差不齐，样本量和试验设计不尽相同，使临床医师对于能否应用高渗溶液于创伤失血性休克复苏，难以取舍。系统评价能较好地克服单个临床研究在设计、样本量等方面的固有制约，从而为临床应用新诊疗手段提供全面证据。本研究旨在对高渗溶液在创伤失血性休克患者中应用的安全性及有效性进行分析，以便为临床实践提供循证依据。
1资料与方法
1.1文献获取
检索近10年（2002-01—2012-08），在美国国立卫生图书馆（PubMed）、科学引文数据库（ISI）、Cochrane图书馆、谷歌学术搜索（Google scholar）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）及维普数据库（VIP）发表的随机对照研究。必要时联系相关研究者并咨询有关专家以获取有关研究信息。
1.2研究方法
1.2.1纳入及排除标准纳入标准：（1）随机对照临床研究，对照组为同期平行对照，且正确描述了随机化方法；（2）创伤失血性休克患者系研究中正确设定了创伤失血性休克的诊断标准并以之作为患者纳入标准；（3）是否接受早期高渗液体复苏（“早期”定义为伤后12 h以内）是两组间的唯一差异；（4）报道了至少一项临床结局指标（包括：a.主要结局：病死率；b.次要结局：用血量、并发症发生率、ICU住院天数、总住院天数及住院费用）。
高渗性液体复苏在临床上常采用以下类别的液体：7.5%高渗盐水、4%高渗盐水、7.5%高渗盐水+6%羟乙基淀粉（或右旋糖酐）或4.2%高渗盐水+7.6%羟乙基淀粉，本系统评价纳入使用以上所有类别高渗液体的RCT。
排除标准包括：（1）患者类型为择期手术、感染性休克或其他非创伤性休克；（2）未提供结局资料；（3）研究方法采用交叉研究或队列研究；（4）对于研究方法中描述为“随机”但未提供随机化方法细节的报道，通过Email或电话联系原作者获取有关随机方法细节，若未得到回应或者其提供的随机方法经评估不正确，则排除之；（5）研究中两组间存在除早期高渗液体复苏之外的其他显著不同的干预措施的。
1.3质量评价
对纳入的研究按Cochrane评价员手册及改良Jadad质量评分进行方法学质量评定[5]。原Jadad质量评价是采用5分系统，近年来国际上认为研究方法学质量评价量表应该包括对随机方案隐藏的评价，因此笔者采用改良Jadad质量评分系统（总分为7分，得分达到或高于4分的研究是高质量研究）[6-7]。
1.4数据的提取与分析
由两位评价员（孙明伟和刘婕）独立、背对背地对所纳入研究的方法学质量进行评价并进行数据提取，若对研究的方法学质量评价有分歧，通过讨论解决。并非所有的研究均报道了结局指标，如有数据缺失、不清楚或表达方式模糊，本研究组成员尽量与原作者联系获取书面回复；对表述不清或无法分析的数据，在得到原作者的书面回复前不予采用。
采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0统计软件，对各研究报道的数据采取意向治疗分析（intention-to-treat analysis， ITT分析）的方式处理。分类变量用相对危险度（RR）表示，连续变量采用均数差值（MD）表示，二者都将给出95%置信区间（CI）。合并数据前先进行异质性检验，并采用I2统计量对异质程度进行描述，I2>75%提示研究间存在高异质性，I2=75%～50%提示异质性中等，I2
2结果
2.1文献获取与鉴定
共检索到221篇相关文献，对文献的摘要或全文进一步调查，有7篇随机对照研究（中文1篇、英文6篇）论文经筛选初步入选。进一步发现，其中文献[9-10]纳入的是颅脑伤患者，但其入组时血压未达到失血性休克标准，故均被从本系统评价中排除，有关高渗溶液应用于危重颅脑伤的循证研究，我们将另文报道。剩余5篇文献在研究中均正确采用了随机化方法（如随机表法或计算机随机等），部分报道了随机方案隐藏方法和盲法策略，均有患者随访情况。所纳入研究均为高质量研究（质量学评分≥4）。各研究对患者入组时及复苏结束的血压描述见表1。所有研究均对进入研究之前的基本情况进行了比较或者统计处理，各组有基线有可比性。见表2。
2.2病死人数
2.2.1早期病死率（早期病死定义：伤后-入院48 h内）共4个研究报道了1137例患者中发生的189起复苏早期死亡事件。其中1个研究中实验组采用2种不同高渗溶液，进行Meta分析时将两个亚组视为独立研究组纳入。异质性检验发现，研究间无异质性（I2=0，P=0.89），固定效应模式合并相对风险度（RR）=1.04，95% CI（0.83，1.30），差异无统计学意义（P=0.74）（图1），早期复苏使用高渗溶液不能降低患者前48 h的病死率。
图1高渗液体组与对照组患者早期病死人数比较
Fig1Early Mortality （48 h in admission）： Hypertonic Solution vs.Control Solution
2.2.2远期病死人数（伤后7 d至伤后3个月）共4个研究报道了1341例患者中发生的392起远期死亡事件。其中1个研究中实验组采用2种不同高渗溶液，进行Meta分析时将两个亚组视为独立研究组纳入，研究间存在低异质性（I2=19%，P=0.3），可采用固定效应模型。合并相对风险度（RR）=0.97，95% CI（0.84，1.13）。两组相比差异无统计学意义（P=0.72）（图2）。对创伤性休克患者早期复苏中，使用高渗溶液与传统液体在较长治疗时间（7 d至3个月）的病死率比较上差异无统计学意义。
2.3院内感染发生率
共2个研究报道了1061例患者中发生的239起院内感染事件。研究间无异质性（I2=0，P=0.87），合并相对风险度（RR）=1.04，95% CI（0.86，1.26）。两组院内感染率差异无统计学意义（P=0.70）
2.4总输液量
2.4.1院前复苏总液体用量两个研究报道了院前复苏总液体用量。1个研究以均数±标准差（x±s）报道了209例患者院前复苏治疗使用总液体量[11]。高渗液体组和对照组使用液体量分别为（2.3±1.6）L和（1.8±1.0 ）L，两组间差异具有统计学意义（P=0.02），显示使用高渗液体复苏的患者其院前输液量比使用林格氏液的对照组更多。另一个研究以中位数形式报道（Median， IQR），发现两组患者的院前复苏总液体用量差异无统计学意义[8]。虽然一些小样本研究[5，12-14]发现高渗液体减少院前复苏液体量，但上述研究的方法学质量均未达到本系统评价的纳入标准。
2.4.2伤后第1天总液体量共2个研究以（x±s）形式报道了904例患者伤后治疗第1天的液体量（单位为L），一个研究以均数形式报道。其中1个研究中实验组采用2种不同高渗溶液，进行Meta分析时将两个亚组视为独立研究组纳入。研究间无异质性（I2=0，P=0.95），采用固定效应模式合并后发现， MD=-0.85，95% CI（-2.05，0.36）。差异无统计学意义（P=0.17），高渗液体的使用并不减少复苏治疗第1天的液体输入量。
2.5伤后第1天输血量
共2个研究以x±s形式报道了1061例患者早期复苏治疗第1天的输红细胞悬液量（PRBC，单位）的量。研究间无异质性（I2=0，P=0.90），采用固定效应模式合并后发现， MD=-0.39，95% CI（-1.25，0.48）。两组差异无统计学意义（P=0.38）。即高渗液体的使用并不减少第1天的输血量。
2.6住ICU时间及住院总时间
2.6.1住ICU时间共2个研究以x±s形式报道了233例患者住ICU时间。研究间无异质性（I2=0，P=0.62），采用固定效应模式合并后发现，MD=1.32，95% CI（-0.71，3.35）。两组差异无统计学意义（P=0.2）。
2.6.2总住院时间有1个研究[15]以（x±s）形式报道了24例患者住院时间（36.9±43.7）d vs.（27.4±11.7）d，两组间差异无统计学意义，即高渗溶液并不能减少创伤性患者住院总时间。另1个研究[8]住院总时间以中位数报道，发现高渗溶液组与对照组相比，对患者住院总时间没有影响。
3讨论
本系统评价发现，与常规复苏液体（0.9%生理盐水、乳酸林格氏液）相比，高渗溶液不能改善创伤性休克患者伤后早期和远期病死率，不能降低院内感染的发生，且不能缩短患者住院时间。
本系统评价纳入的5个RCTs，在纳入的患者类型、研究设计等方法学特征方面具有基本相似性（是否使用高渗溶液的复苏治疗作为研究组和对照组唯一区别，患者类型及纳入标准基本一致），合并各项指标结局进行的Meta分析表明，输入高渗液体的不能降低患者伤后治疗首日的液体输入量和总输血量。虽然一些小样本研究或低方法学质量研究[5，12-14]中发现，高渗液体可短时间迅速扩充血容量，然而，本系统评价中所纳入的方法学质量高研究[11]显示，输注高渗液体后，院前急救的液体输注量不降反升。在综合评价了现有最佳证据后，笔者认为，高渗溶液扩容效果的维持时间有限，且过早动员细胞内液和组织间液入血，可能造成液体储备耗竭，最终为了维持住血管内压，不得不使用更大量的液体。与此同时，应注意到，大量的电解质液体输入，影响了血管的收缩反应，可使失血加速，血液稀释引起稀释性凝血功能障碍，不易形成凝血块或使已形成的凝血块脱落，最终可能增加出血量，使组织供氧降低， 从而加重了代谢紊乱和酸中毒[17]。此外，高渗溶液中添加的右旋糖酐溶液会对凝血功能和红细胞形态有潜在的影响，有引起机体出血的倾向，而且影响血型鉴定和交叉配血，引起输血过敏反应严重。从上述观点出发，可以理解为什么高渗溶液不仅难以有效改善创伤失血性休克患者的临床结局，反而有可能造成病死率上升。
近年来随着对创伤失血性休克机理认识的不断成熟，以及对复苏策略的深入研究，越来越多的学者认识到，建立在依赖电解质液、羟乙基淀粉或右旋糖酐等液体基础上的复苏治疗若不配合积极、规范的输血策略，是不安全的。例如，Neal等[18]发现，在复苏时，非血制品液体量与输血量比值达到1.5∶1的患者，其MOF，ARDS发生率出现上升趋势。同时，文献[3，11]的两个研究发现，使用高渗液体进行复苏的患者，若在治疗的头24 h内未能接受输血，其病死风险将显著上升。事实上，这一潜在的风险直接导致了Bulger的该两项研究被研究数据与安全委员会提前中止。
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（收稿日期：2013-05-22）
DOI：10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2013.12.020
作者单位：610101四川省医学科学院四川省人民医院 急诊医学与灾难医学研究所 创伤代谢组多学科实验室 计算数学与生物统计学教研组（孙明伟、刘婕、江华、彭瑾、蔡斌、曾俊），急救中心 急诊外科（孙明伟、江华、蔡斌、胡卫建、曾俊）；上海交通大学医学院附属新华医院 小儿外科（刘婕）
通信作者：曾俊，Email：
p1388-p1393