卒中相关性肺炎
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肺炎是卒中最常见、最严重的并发症之一，也是导致卒中患者死亡的最主要的原因。Ingeman等[1]研究表明，发生肺炎的卒中患者，其30 d病死率及1年病死率均最高，分别为24.9%及50.9%。2003年，Hilker等[2]提出卒中相关性肺炎（stroke-associated pneumonia，SAP）的概念，并着重强调了此类肺炎的发生、发展、转归与卒中后机体功能障碍的密切关系。近年来，专家学者针对SAP的危险因素、病原体、发病机制、防治措施等展开了大量的研究，本文就以上方面进行了总结，分析了SAP的近期研究进展，以期对临床医师诊治该病有所帮助。
1 SAP的定义
SAP是指临床确诊的急性卒中患者出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，根据特定诊断程序（微生物学检查依据和/或胸部X线表现）而确诊的肺炎[2]。根据SAP的发生时间，可将其分为两类：入院后72 h内发生的SAP称为早发性肺炎（early-onset pneumonia，EOP）；入院后72 h后发生的SAP称为晚发性肺炎（late-onset pneumonia，LOP）。
2 危险因素
近年相关研究表明，SAP的危险因素包括：高龄（年龄>65 岁），吞咽困难，构音障碍或失语，咳嗽反射消失，吞水异常，认知缺损[3-6]。有心房颤动、充血性心衰、肺炎、糖尿病、胃食管返流性疾病、低蛋白血症，以及鼻饲、机械通气、经皮内镜下胃造瘘术病史，或者服用镇静剂、抗精神失常类药物的患者，也更易发生SAP。但腔隙性脑梗患者发生肺炎的危险性较其他类型卒中患者低[1]。
在分别对EOP、LOP进行研究的基础上，张道培等[7]提出，有卒中病史、呛咳症状、APACHEⅡ评分≥20分及脑干/小脑卒中的患者，EOP的发生率较高；有心影增大、肺部疾病、昏迷及呛咳症状的患者，LOP的发生率较高。
3 病原体
Hiker等[2]研究发现，急性卒中后肺炎常见的病原体为金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌及大肠杆菌，分别占12%、8%及4%。2006年Hassan等[8]对102例SAP患者的临床研究结果显示，铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌为SAP最常见的病原体，各占12%，其次为肺炎链球菌及克雷伯杆菌，各占4%。2011年王雪英等[9]对147例老年SAP患者的病原学研究结果提示，肺炎克雷伯菌（15%）、金黄色葡萄球菌（13%）、鲍曼不动杆菌（9%）、肺炎链球菌（8%）、大肠埃希菌（7%）、铜绿假单胞菌（5%）为主要致病菌。
另外，混合感染也占较大比例。Hilker等[2]的研究显示，SAP中混合感染占12%，而张道培等[6]的研究显示，高达42.5%的真菌感染中，大多为与普通病原菌同时发生的混合感染。
4 发病机制
免疫抑制诱发SAP为目前研究的焦点。Howard和Simmons[10]首先提出，免疫抑制为脑卒中后感染易感性增加的一个原因。此后，分别有学者从下丘脑-垂体-肾上腺路径、交感神经系统、中枢神经系统路径对卒中诱导的免疫抑制进行了阐述。
4.1 下丘脑-垂体-肾上腺路径
卒中后，脑损伤导致细胞分泌的IL-1β，TNF-α和IL-6，能够刺激下丘脑室旁核释放促肾上腺皮质释放因子（corticotropin releasing factor，CRF）。CRF与垂体前叶的G蛋白偶联受体结合，从而促进垂体前叶生成和分泌ACTH，导致糖皮质激素分泌增加。糖皮质激素可抑制促炎性介质IL-1β、IL-12、TNF-α、INF-γ、趋化因子IL-8、前列腺素和NO等产生，也可促进抗炎性介质如IL-4、IL-10和TGF-β的释放。这些抗炎介质可抑制CD4+细胞产生，抑制单核细胞的抗原递呈能力，抑制幼稚T细胞向TH-1细胞分化；并且其强大的抗增殖能力，可影响免疫细胞的凋亡[11]。
4.2 交感神经系统路径
肾上腺皮质途径：交感神经系统起源于脑干的篮斑核和延髓头端腹外侧。篮斑核激活后，可抑制TH-1细胞分泌的促炎性因子的激活，促进TH-2细胞分泌的抗炎性因子的激活[11]。
肾上腺髓质途径：Prass等[12]提出脑卒中诱导的免疫抑制综合征（stroke-induced immunodepression syndrome，SIDS）的概念。这种综合征的鼠模型不可避免地伴随自发感染的肺炎和败血症。其机制可能为脑缺血局部促炎症细胞因子增加，激活交感神经肾上腺髓质系统，导致快速持久的细胞免疫功能抑制，表现为单核细胞活性下降、淋巴细胞减少，TH1/TH2转换和INF-γ产生减少，从而引起自发性全身性细菌感染和肺炎[13-15]。
4.3 中枢神经系统路径
Meisel等[16]提出中枢神经系统损伤诱导的免疫抑制综合征（CNS-induced immunodepression syndrome，CIDS）的概念，认为脑卒中后释放免疫调节介质作用于血管、肾上腺、神经末梢，这些部位释放去甲肾上腺素、糖皮质激素、乙酰胆碱三种物质。它们作用于中性粒细胞、NK细胞、TH1、TH2和巨噬细胞等免疫细胞上相应受体，使这些细胞的免疫功能下降，从而产生全身免疫抑制。
脑卒中后血脑屏障和脑组织的破坏，使正常情况免疫细胞不能识别的脑部抗原表位暴露出来，导致T细胞发生抗炎性攻击反应。这种反应是一种自身调节的正反馈，因此脑卒中后免疫系统对脑的攻击是脑卒中后脑损伤的一个重要的病理生理过程。SIDS对脑卒中所致脑损伤可能是一种保护机制，但是以感染易感性增加为代价[17]。
Harms等[18]的研究进一步支持了卒中诱导的免疫抑制导致患者发生卒中后感染的理论。他们从单核细胞HLA-DR表达的角度进行了探索。单核细胞是机体免疫反应中重要的抗原递呈细胞，正常情况下高表达Ⅱ类主要组织相容性抗原HLA-DR，对识别外来抗原具有关键作用。目前，HLA-DR已成为公认的脓毒血症及危重患者免疫能力的敏感标志物。Harms等[18]研究表明，卒中患者的单核细胞HLA-DR表达降低。且卒中后的早期阶段，相较于3～6个月后，单核细胞HLA-DR表达的降低更为显著。
5 防治措施
5.1 早期评估吞咽困难
吞咽困难的评估方式包括临床筛查及器械检查。临床筛查指临床医生根据卒中患者的症状、体征判断是否存在吞咽困难及其困难程度。目前较为流行的筛查方法包括Daniels吞咽困难临床筛查系统、Depippo三盎司吞水试验（3-oz water swallow test）、Burke吞咽困难筛查试验（burke dysphagia screening test，BDST），Hinds限时试验（timed test），Smithard床边吞咽功能评价（bedside swallowing assessment，BSA），Ellul标准吞咽功能评价（standardized swallowing assessment，SSA）及Gugging吞咽功能评估（gugging swallowing screen）等7种。但以上筛查方法在敏感度、可靠性、快速应用及临床评估人员的培训方面均存在一定的缺陷[19]。而器械检查， 诸如纤维内镜吞咽检查（video uoroscopic swallowing study，VFSS）、X线荧光透视检查、放射性示踪剂荧光技术等方法， 不仅可以通过对生物力学信息的整合， 增强对吞咽运动模式的观察， 提高吞咽困难检出率， 而且对于具有2%～25%发生率的沉默性误吸的检测拥有更精确的检出率，从而降低急性卒中患者的病死率[20]；并且Wilson和Howe[21]通过质量调整生命年（quality-adjusted life-years，QALYs）来评估成本效益时发现，作为目前吞咽困难检测金标准的VFSS较临床筛查更为经济有效。尽管器械检查具有诸多优势，但其对硬件的需求仍然限制了其在临床应用中的广泛开展。
5.2 合理进行肠内营养
卒中患者肠道功能良好并排除其他禁忌证后，应在发病后尽早开始肠内营养[22-23]。鼻饲应用普遍，且鼻胃管还具有测量胃残留量及较少发生堵塞的优点。选择1～1.5 kcal/ml（1 kcal=4186.85），聚合、高蛋白的肠内营养配方较为合适，极少需要元素或半元素配方。纤维配方可用于恢复期及需要长期肠内营养的患者，但应避免在使用血管活性药物、肌松剂的急性期使用[24]。
针对吞咽困难，美国饮食营养协会特别制定了标准化的全国吞咽困难饮食（national dysphagia diet， NDD）。NDD 将固态食物分为3级水平（细泥饮食、细碎饮食、细软饮食），液体分为4级水平（稀薄、花蜜状、蜜糖状、布丁状）。患者经由语言病理学家行床边吞咽评估和/或改良吞钡试验完成个体化评估后，可根据其吞咽困难的严重程度，选择相应水平的饮食方案[25]。
另外，在肠内营养过程中，注意采取下颌回缩、下颌抬起、转头向患侧及将头向健侧倾斜等改变，可通过改变角度和/或运用重力作用使食团安全通过，从而有效消除75%～80%的患者的误吸[26]。
当患者可连续3 d进食超过其75%营养需要量时，即可停止管饲[24]。
5.3 预防性应用抗生素的评价
近年来，急性卒中预防性使用抗生素的临床试验取得了矛盾的结果。为此，van de Beek等[27]对相关研究进行了荟萃分析，结果发现预防性应用抗生素尽管不能降低患者病死率，但是可以显著降低感染的发生率。尽管如此，到目前为止各国指南都不推荐使用抗生素预防SAP。但是，一旦临床上怀疑SAP，应经验性选择抗生素治疗。广谱青霉素-β内酰胺酶抑制剂的复合制剂是经验性治疗SAP的常用药物；重症患者首选碳青霉烯类抗生素，再根据病原学检查结果采取降阶梯治疗策略[28]。
5.4 应用糖皮质激素的评价
急性缺血性卒中的患者，若其糖皮质激素或促肾上腺皮质激素浓度升高，通常，卒中更为严重，梗死灶更大，预后也更差[29-30]。同时，急性卒中患者应用激素效果往往也不佳。糖皮质激素诱导的免疫抑制使感染发生的可能性增加，从而可导致患病率及病死率升高。Sandercock等[31]通过荟萃分析认为，糖皮质激素的应用对急性缺血性卒中所致的死亡并无肯定性效果；也无数据表明其对存活者的神经性损害及功能状况有裨益之处。所以，目前不主张对SAP患者常规使用激素。
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（收稿日期：2012-12-24）