前列腺癌早期诊断新进展
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摘 要 前列腺癌发病率高，发病隐匿，进展缓慢，早期诊断、及时治疗能有效降低前列腺癌死亡率。本文对2013年欧洲泌尿外科学会和美国泌尿外科学会的前列腺癌早期诊断指南进行了介绍和解读，并阐述了PCA3、风险计算器、基因检测等前列腺癌早期诊断的新方法，旨在提高前列腺癌早期诊断的科学性和有效性。
关键词 前列腺肿瘤 早期诊断 指南 基因检测
中图分类号：R737.25 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）20-0012-04
1 背景
前列腺癌，在部分地区已成为男性死亡率第二位的肿瘤[1]，是威胁男性最大的健康问题之一。在欧洲，前列腺癌的患病率在男性中高达21.4%，超越肺癌与结直肠癌[2]。在美国，2009年有192 000人被诊断为前列腺癌，27 000人死于前列腺癌[3]。自1985年来，大多数国家乃至前列腺癌低发国家，因前列腺癌而死亡的人数都在不断增加[4]。我国前列腺癌发病率虽低于欧美国家，但随着人口老龄化以及饮食结构的改变，近年来日趋增高。另外需要关注的是，我国前列腺癌病死率高于欧美国家，早期诊断率低是主要原因。早期诊断前列腺癌是目前降低我国前列腺癌病死率最为有效的措施。
2013年欧洲泌尿外科学会（European Association of Urology， EAU）和美国泌尿外科学会（American Urological Association， AUA）分别更新了前列腺癌早期诊断指南。指南在总结大规模流行病学研究的基础上，为公众和临床医生提供了关于前列腺癌早期诊断的最新、最全面、最权威的信息，本文将就指南相关信息进行介绍和解读，并阐述PCA3、风险计算器、基因检测等前列腺癌早期诊断的新方法。
2 前列腺癌早期诊断新进展
前列腺癌的早期诊断强调以个体为目标，由医生或患者自己提出，旨在通过对无症状并拥有潜在前列腺风险的人群进行筛查试验，早期发现前列腺癌，预防局部进展或转移性前列腺癌，降低前列腺癌病死率并提高生活质量[5]。
澳大利亚Tyrol地区的一项非随机筛查项目发现，筛查和早期诊断可以降低33%的前列腺癌病死率[6]。除此之外，一项加拿大的研究也发现，积极进行前列腺癌筛查的人群死亡率相对较低[7]。2009年公布的欧洲前列腺癌随机筛查（ERSPC）研究和美国前列腺癌、肺癌、结肠癌和卵巢癌筛查研究（PLCO）的初步结果显示，ERSPC研究纳入了7个国家162 243名55～69岁的男性，统计结果发现，与不进行常规前列腺特异性抗原（PSA）筛查的对照组相比，每4年1次的前列腺癌PSA筛查可使前列腺癌特异性死亡率降低20%，但存在过度诊断的风险[8]。然而，PLCO研究并未显示筛查能降低前列腺癌死亡率[9]。基于这两项研究结果，大多数的泌尿外科学会认为，广泛进行前列腺癌的大规模筛查是不适当的，但是，对充分告知的人群进行早期诊断（机会性筛查）是必要的。
2.1 2013欧洲泌尿外科学会指南
2013年欧洲泌尿外科学会指南中，关于前列腺癌的早期诊断专家组[10]提出的建议为：应在40～45岁的人群中获取血清PSA基线值，并根据该基线水平确定检查间隔（证据级别：B）[10]。对基础PSA≤1 ng/ml的人群，PSA检查间隔设定为8年是适当的[11]。不建议>75岁的人群进行PSA检测，因为对该人群早期诊断不能提供任何临床获益[12]。
2.2 美国泌尿外科学会指南（2013年）
2013年美国泌尿外科学会指南中，关于前列腺癌的早期诊断指南中提出的建议[13]如下：①40岁以下男性不推荐常规进行PSA筛查（证据级别：C）。此年龄范围人群前列腺癌检出率低，没有证据表明筛查获益，改组人群风险较其他年龄组相当。②40～54岁男性不推荐前列腺癌一般风险人群行常规PSA筛查（证据级别：C）。③55～69岁男性PSA筛查应权衡获益和风险，获益为每筛查10年降低千分之一的人群前列腺癌死亡率，风险为前列腺癌筛查和治疗的已知潜在风险。据此，建议行PSA筛查，同时需要考虑患者的价值观和意愿。该人群为筛查获益最大人群（证据级别：B）。④为减少检查的危害，对有意愿的人群行PSA检查间隔应至少为2年。和每年进行检查相比，每两年1次的检查既可以保证最大的获益，也降低了过度检查和假阳性的风险。此外，再次检查的间隔时间应根据PSA基线水平个体化决定（证据级别：C）。⑤70岁以上和生存期少于10～15年的男性不建议常规筛查PSA，部分大于70岁但身体健康状况良好的人群可能从筛查中获益（证据级别：C）。
3 前列腺癌早期诊断常用方法
《中国泌尿外科疾病诊疗指南2011版》指出：直肠指检联合PSA检查是目前公认的早期发现前列腺癌最佳的初筛方法。最初可疑的前列腺癌通常由直肠指检或血清前列腺特异性抗原检查后，再决定是否进行前列腺活检进行确诊。
3.1 直肠指检
直肠指检（digital rectal examination， DRE）是前列腺癌早期诊断的重要手段。由于大多数前列腺癌起源于前列腺外周带，DRE对前列腺癌的早期诊断和分期都有重要价值。在18%的前列腺癌患者中，前列腺癌可由DRE阳性直接发现[14]。而将PSA
3.2 前列腺癌特异抗原
前列腺癌特异抗原（Prostate Specific Antigen， PSA）检测具有很高的前列腺癌阳性预测率，其作为独立变量相对于DRE和经直肠前列腺超声具有更大的诊断价值，可根据血清总PSA（total PSA， tPSA）、游离PSA（free PSA，fPSA）、PSA密度（PSA density，PSAD）、PSA速率（PSA velocity，PSAV）对前列腺癌进行综合判断和随访。PSA值会受到年龄、前列腺体积、前列腺炎、DRE、部分药物等的影响。同时，由于前列腺癌进展缓慢并且在中老年中发病率较高，PSA的高灵敏度可能带来过度诊断和过度治疗的风险，更需要我国的流行病学特征，设定合理的临界值，对早期诊断指标和治疗时机做出合理的判断和决策。
目前国内外较一致的观点是，tPSA>4.0 ng/ml为异常。对初次PSA异常者建议复查。多数研究表明，fPSA是提高tPSA水平处于灰区的前列腺癌检出率的有效方法。当血清tPSA介于4～10 ng/ml时，fPSA水平与前列腺癌的发生率呈负相关。国内推荐fPSA/tPSA>0.16为正常参考值。PSAD有助于区分前列腺增生和前列腺癌造成的PSA升高，PSAD正常值
3.3 经直肠前列腺超声（transrectal ultrasonography， TRUS）
前列腺癌在经直肠前列腺超声（transrectal ultrasonography， TRUS）上的典型征象是外周带的低回声结节，并可以初步判断肿瘤的体积大小。但TRUS对前列腺癌诊断特异性较低，且很多前列腺肿瘤表现为等回声，超声显示为阴性。目前TRUS的主要作用是引导进行前列腺的系统性穿刺活检。
4 前列腺癌早期诊断新方法
4.1 前列腺癌基因3（PCA3）
PCA3是一种新型生物标记，经过前列腺按摩后可在尿沉渣中检测出，是目前已知前列腺癌最具特异性的肿瘤标志物之一，在至少95.0%的原发性前列腺癌或前列腺癌转移灶中有过表达，在人体内其表达局限于前列腺组织。PCA3是非编码信使核糖核酸片段，量化PCA3的水平，然后标准化到PSA前列腺信使RNA，以得到PCA3评分。PCA3评分在检测前列腺癌方面优于PSA和fPSA，在活检阳性的患者中PCA3的预测效果更好[17-18]。另外，PCA3信使RNA在体液白细胞上没有表达，不受炎症影响，其特异性明显优于PSA和人端粒末端转移酶反转录酶（human telomerase revere transcriptase， hTERT）。PCA3可以和PSA联合使用以提高诊断效能，现在较一致的观点是，可使用PCA3检测判断初次活检阴性患者再次活检的必要性[19]。
4.2 风险计算器
前列腺癌的风险和年龄的增加、种族、家族史等直接相关。到目前为止，PSA仍是单独诊断前列腺癌的最重要指标，故临床上亟需引入多变量的临床风险预测工具以提高PSA筛查的准确性。常用的风险计算器包括PCPT、ERSPC、Sunnybrook等。PCPT风险计算器整合PSA、PSAV、DRE、年龄、种族、穿刺活检、前列腺癌家族史等参数，预测前列腺癌优于单纯PSA检查，并能有效区分低级别和高级别的前列腺癌[20]。ERSPC风险计算器包含了AUA症状评分、PSA、TRUS和DRE，可以用来判断前列腺癌的情况[21]。Sunnybrook风险计算器包括PSA、fPSA、年龄、种族、家族史、国际前列腺症状评分和DRE，可用来预测前列腺癌的风险[22]。
4.3 基因检测
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms， SNPs）主要指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性，是人类可遗传变异中最常见的一种，占已知多态性90.0%以上，并可用连锁不平衡原理来发现和解释SNPs与疾病之间的相关性。全基因组关联研究（genome wide association studies， GWAS）是指在全基因组层面上，开展多中心、大样本、反复验证的基因与疾病的关联研究，是通过对大规模的群体DNA样本进行全基因组高密度遗传标记（如SNP或CNV等）进行分型，从而寻找与复杂疾病相关的遗传因素研究方法。目前，在世界的不同人群中，GWAS研究已经揭示了超过30个易感位点与前列腺癌的发生有关。有研究发现，前列腺癌的易感基因有很强的累加效应，人群中高位易感基因数目越多，患前列腺癌的危险也越高。与无易感基因的人相比较，携带高危易感基因≥4个者患病OR=4.47，携带高危易感基因5个以上且有家族史者患病OR=9.46[23]。在我国，一项基于上海的病例对照研究中利用17个原先在欧洲人群中验证的易感位点，结果显示：8q24的rs1016343和rsl0090154这两个位点与中国上海人群的前列腺癌关联最强[24]。复旦大学附属华山医院泌尿外科推出iGene检测，面向充分知情同意的对健康有主动诉求的患者或健康人，通过易感基因检测，全面评估前列腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等11种中国男性常见癌症的患病风险，指导个体化癌症筛查，真正做到早发现、早预防、早诊断、早治疗。
前列腺癌的早期诊断有助于降低前列腺癌的死亡率，提高患者的生存质量，有重要的意义和价值。在制定早期诊断决策时，要注重患者的健康教育和知情同意，合理分享选择决定权。然而，早期诊断的时间、面向的人群、诊断试验的假阳性或假阴性、是否存在过度诊断和过度治疗，还有诸多问题需要进行进一步研究和探讨。因此，需要更多大规模的临床研究，尤其是在我国建立长效的流行病学监测网络，制定符合国情的前列腺癌早期诊断指南。同时，应积极寻找更好的早期诊断方法，探索新的肿瘤标志物或风险预测工具，辅助临床医生做出更明智的决策。
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（收稿日期：2013-09-06）