妊娠合并甲状腺功能减退症激素替代治疗后的妊娠结局分析
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[摘要] 目的 分析妊娠合并临床甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退经激素替代治疗后妊娠结局。 方法 回顾分析2012年1月～2013年12月广东省深圳市南山区妇幼保健院产科92例临床甲状腺功能减退（OH组）及98例亚临床甲状腺功能减退妊娠妇女（SCHO组），所有患者均给予左旋甲状腺素（L-T4）治疗，选择同期甲状腺功能正常的妊娠妇女300例作对照组，对三组进行妊娠结局分析比较。 结果 OH组孕妇胎膜早破的发生率（27.2%）高于对照组（17.0%），差异有统计学意义（P < 0.05）；OH组和SCHO组孕妇早产、妊娠期高血压疾病、羊水过少、妊娠期糖尿病、产后出血、剖宫产率发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 临床甲状腺功能减退和亚临床甲状腺功能减退孕妇经规范激素（L-T4）替代治疗不良妊娠结局发生情况与正常孕妇相似。
[关键词] 妊娠；妊娠期甲状腺功能减退症；妊娠结局；左旋甲状腺素
[中图分类号] R581.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-7210（2014）08（b）-0140-05
Analysis of pregnancy outcome on Hormone replacement therapy of hypothyroidism during pregnancy
XU Yue1 CHEN Qiaobin2 HUANGFU Ying1 ZHANG Jing2
1.Department of Obstetrics， Nanshan District Maternal and Child Health Care of Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China； 2.Department of Laboratory， Nanshan District Maternal and Child Health Care of Shenzhen City， Guangdong Province， Shenzhen 518052， China
[Abstract] Objective To explore the pregnancy outcome on Hormone replacement therapy of clinical hypothyroidism and subclinical hypothyroidism during pregnancy. Methods 92 pregnancy women with clinical hypothyroidism （OH group） and 98 pregnancy women with subclinical hypothyroidism during pregnancy （SCHO group） from January 2012 to December 2013 in Department of Obstetrics of Nanshan District Maternal and Child Health Care of Shenzhen City were retrospectively analyzed， all these patients were given the treatment of sodiumlevothyroxine （L-T4）， and 300 normal pregnancy women in the same period were selected as control group. The outcome of pregnancy in three groups were analyzed. Results The incidence of premature rupture of membrane in OH group （27.2%） was higher than that in the control group （17.0%）， the difference of two groups was statistically significant （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the occurrence rate of premature delivery， hypertensive disorder complicating pregnancy， oligohydramnios， gestational diabetes mellitus， postpartum hemorrhage， cesarean among the three groups （P > 0.05）. Conclusion The L-T4 replacement therapy of hypothyroidism during pregnancy can improve the adverse outcome of pregnancy.
[Key words] Pregnancy； Hypothyroidism； Regnancy outcomes； L-T4
甲状腺是脊柱动物非常重要的内分泌器官，位于哺乳动物颈部甲状腺软骨下方，气管两旁。人类的甲状腺形似蝴蝶，犹如遁甲，故名。甲状腺功能减退症是以甲状腺激素分泌不足，机体代谢率降低为特征的疾病，90%以上是由于甲状腺本身疾病所致。妊娠期甲状腺疾病不再是既往观念中的少见疾病，其目前被认为是仅次于妊娠期糖尿病的第二大妊娠期内分泌疾病，近年发病率有上升趋势。妊娠合并甲状腺功能减退常见三种情况：幼年或青春期甲状腺功能减退经治疗后妊娠；成年后甲状腺功能减退经治疗后妊娠；甲亢经放疗或手术后继发甲状腺功能减退妊娠[1]。妊娠合并甲状腺功能减退由于临床表现轻微所以经常被忽略，但近年越来越多研究提示妊娠合并甲状腺功能低下的孕妇自发性流产、贫血、妊娠期高血压疾病、胎盘早剥、胎儿生长受限、神经系统发育不良、畸胎死胎、产后出血、早产、低体重儿、新生儿呼吸窘迫综合征的发生率增加[2]。本研究回顾性分析广东省深圳市南山区妇幼保健院（以下简称“我院”）产科收治的临床甲状腺功能减退及亚临床甲状腺功能减退孕妇，评价应用左旋甲状腺素片（L-T4）能否改善妊娠不良结局。现报道如下：
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2012年1月～2013年12月于我院产科住院并于孕7～13周初查甲状腺功能单胎孕妇490例，其中妊娠合并临床甲状腺功能减退孕妇92例（OH组），妊娠合并亚临床甲状腺功能减退孕妇98例（SCHO组），妊娠期甲状腺功能正常孕妇300例（对照组）。对照组孕妇入选标准：孕前无甲状腺病史；血清促甲状腺激素（TSH）正常范围参考2011年美国内分泌协会《妊娠和产后甲状腺功能异常处理的临床指南》（ATA）标准（孕早期TSH：0.1～2.5 mU/L，孕中期TSH：0.2～3.0 mU/L，孕晚期TSH：0.3～3.0 mU/L，血清游离甲状腺素（FT4）在正常范围：1.25～2.91 pmol/L）。妊娠合并临床甲状腺功能减退诊断标准：TSH>妊娠期参考值上限，同时FT410 mU/L。妊娠合并亚临床甲状腺功能减退诊断标准：TSH>妊娠期参考值上限，FT4在参考范围内。
1.2 方法
OH组及SCHO组孕妇均在我院内分泌科给予L-T4（生产厂家：德国默克公司）规范治疗，起始剂量50～100 μg/d，若TSH
1.3 不良妊娠结局
①早产：妊娠满28周不足37周分娩者；②妊娠期高血压疾病：妊娠20周以后出现高血压（收缩压≥140 mm Hg，舒张压≥90 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）；③产后出血：胎儿娩出后24 h内阴道分娩者失血量超过500 mL，剖宫产者失血量超过1000 mL；④羊水过少：妊娠晚期羊水量少于300 mL；⑤妊娠期糖尿病：妊娠24周后75 g 口服葡萄糖耐量试验（OGTT）3项指标超标1项及以上。
1.4 统计学方法
采用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 三组孕妇一般资料比较
三组孕妇年龄、孕次、孕龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表1。
表1 三组孕妇一般资料比较（x±s）
注：SCHO：亚临床甲状腺功能低下
2.2 三组孕妇妊娠结局比较
OH组胎膜早破的发生率（27.2%）高于对照组（17.0%），差异有统计学意义（P < 0.05）；SCHO组、OH组孕妇早产、妊娠期高血压疾病、羊水过少、妊娠期糖尿病、产后出血、剖宫产率发生率与对照组比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表2。
3 讨论
甲状腺素的形成经过合成、贮存、碘化、重吸收、分解、释放6个环节：①甲状腺滤泡上皮细胞在血中获取氨基酸，于细胞浆粗面内质网合成甲状腺球蛋白前体，在高尔基复合体加糖并浓缩形成分泌颗粒，以胞吐的方式释放到滤泡腔内储存。②甲状腺滤泡上皮细胞可以从血中摄取I-，其经过过氧化物酶的作用发生活化。③活化的I-进入滤泡腔与甲状腺球蛋白结合形成碘化的甲状腺球蛋白。④甲状腺滤泡上皮细胞在腺垂体分泌的促甲状腺素的作用下，胞吞滤泡腔内的碘化甲状腺球蛋白形成胶质小泡。⑤胶质小泡与溶酶体融合，碘化甲状腺球蛋白被水解酶分解形成少量三碘甲状腺原氨酸钠和大量四碘甲状腺原氨酸，即甲状腺素。⑥三碘甲状腺原氨酸和四碘甲状腺原氨酸于细胞基底部释放入血。
3.1 甲状腺功能减退症对机体的影响
甲状腺功能减退症主要病因是甲状腺自身免疫性疾病。其可引起机体各系统发生功能或器质性改变：①心血管系统：甲状腺功能减退可引起血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油水平升高，高密度脂蛋白胆固醇水平下降，脂质代谢紊乱，诱导脂质浸润；同时高水平的促甲状腺素可以激活氧化应激过程，引起体内大量自由基的堆积，血管内皮细胞活性发生改变，中性粒细胞和血小板的黏附性增加，是微血管环境紊乱，从而促进或直接导致动脉粥样硬化的发生发展，引起冠心病的发生。②神经肌肉系统：甲状腺功能减退症患者易发生骨骼肌损伤，生化指标中肌酸激酶水平常高于正常人，且升高程度与促甲状腺素呈正相关，可能存在肌肉能量代谢障碍。甲状腺功能减退症患者常伴有认知功能和情绪异常，注意力及集中力下降。③血液系统：甲状腺素缺乏会导致造血功能受抑制，红细胞生成减少，胃酸减少以及维生素吸收障碍，从而引起贫血的发生，成为正常色素和小细胞低色素贫血，少数出现恶性贫血。④内分泌系统：减退，女性常伴月经过多，经期延长，不孕。约1/3患者可有溢乳表现。原发性甲状腺功能减退可伴有自身免疫性肾上腺皮质功能减退和1型糖尿病。⑤消化系统：常有厌食、腹胀、便秘、严重者出现麻痹性肠梗阻或黏液性水肿性巨结肠。⑥黏液性水肿昏迷：见于严重病情者，诱因为严重躯体疾病、中断激素替代治疗、寒冷、感染、手术和实用麻醉、镇静药等、临床表现为嗜睡、低温、呼吸徐缓、心动过缓、血压下降、四肢肌肉松弛、反射减弱或消失、甚至昏迷休克危及生命。
3.2 妊娠期母体甲状腺功能的变化
生理妊娠孕妇通过下丘脑-垂体-甲状腺轴进行自我调节内源性甲状腺激素的产生和分泌。首先，妊娠妇女甲状腺功能会发生改变。受持续高水平雌激素刺激，肝脏合成甲状腺素结合球蛋白（TBG）从妊娠6～8周开始显著增加，妊娠20周达到峰值，血清游离甲状腺素被大量结合而减少，血清总四碘甲状腺原氨酸和三碘甲状腺原氨酸钠增加。其次，妊娠早期合体滋养细胞开始分泌人绒毛促性素，其分子结构与TSH的同源性，促进甲状腺素的分泌，早孕期激增的人绒毛膜促性腺激素加重甲状腺的负荷；妊娠期母体血容量较非孕时显著增加，造成血清碘稀释，同时肾小球率过滤增加，肾脏排碘较前增加。再次，妊娠早期胎儿所需甲状腺素完全依赖母体供给，所以孕妇甲状腺功能对胎儿发育至关重要。因上述原因，妊娠期甲状腺激素的合成较妊娠前平均增加约50%，同时伴甲状腺轻度肿大[3-4]。
3.3 胎儿甲状腺的发育及影响因素
胎儿甲状腺组织在妊娠10～12周开始形成，18～20周开始分泌四碘甲状腺原氨酸，此后分泌甲状腺素逐渐增强，直到妊娠36周，胎儿分泌的甲状腺激素基本接近成人水平。四碘甲状腺原氨酸对胎儿大脑生长发育有重要作用，其参与神经髓鞘生成、突触发生、神经递质调节等一系列过程[5]。孕早期胚胎的神经及脑发育完全依赖母体甲状腺激素。动物实验表明，当孕鼠孕早期合并甲状腺功能减退时，可导致子生不可逆脑发育不良。人类的观察性研究数据发现，妊娠合并甲状腺功能减退不仅可引起不良妊娠结局，还可能影响胚胎脑及神经系统的发育[6]。除受母体甲状腺激素水平的影响，胎儿的甲状腺功能还受以下因素影响：抗甲状腺药物应用，甲状腺自身抗体，碘剂或131I。妊娠合并碘缺乏的妇女可导致子代先天性甲状腺功能低下，其生长发育特别是神经系统的发育均受到影响。
3.4 妊娠合并临床甲状腺功能减退对妊娠结局影响
临床甲状腺功能减退的症状常不明显，妊娠期未加控制的甲状腺功能减退患者发生流产早产、胎盘早剥、子痫前期、胎儿窘迫、贫血、低出生体重儿、胎儿神经精神发育异常的风险增高[6-10]。Sahu等[11]通过对633名印度孕妇的研究发现，临床甲状腺功能减退患者更倾向于患妊娠期高血压疾病、胎儿宫内生长受限，胎死宫内。Agarwal等[12]认为低甲状腺素血症和抗过氧化物酶阳性孕妇中妊娠期糖尿病的患病率增高。Mannisto等[13]认为临床甲状腺功能减退是糖尿病的高危因素。国内学者吴素萍[14]研究发现妊娠合并甲状腺功能减退发生妊娠期高血压风险增加，给予L-T4可改善妊娠不良结局。但亦有文献报道即使进行激素替代治疗，部分妊娠并发症仍有所增加[10，15]。有国内外学者研究显示激素替代治疗的甲状腺功能减退子痫前期发病率均增高[15-16]。刘娜等[9]和王允峰等[17]研究显示经左旋甲状腺素治疗的临床甲状腺功能减退发生糖代谢异常的风险较甲功正常孕妇明显增高。本研究表明经左旋甲状腺素治疗的妊娠合并临床甲状腺功能减退孕妇发生妊娠期高血压疾病及妊娠期糖尿病风险与甲状腺功能正常的孕妇无明显差异。妊娠合并临床甲状腺功能减退组中除胎膜早破发生率高于对照组外，早产、羊水过少、产后出血、剖宫产发生率较对照组无明显增高。本研究选取病例均为孕早期产检，发现甲功异常即定期监测甲功，并根据甲功结果调整左旋甲状腺素的用量，从而使不良妊娠结局发生率控制在接近对照组水平。妊娠期高血压疾病的严重程度与甲状腺功能减退的严重程度呈正相关，有研究表明妊娠合并甲状腺功能低下时子痫前期发生率为44%。妊娠合并甲状腺功能减退发生妊娠期高血压疾病的原因尚不十分清楚，目前推测其可能与孕妇心输出量降低，外周循环阻力增加，交感神经张力继发性增强，肾上腺素能拟交感神经兴奋性增加相关，也可能为继发。发生子痫前期可在肾小球及胎盘发现有抗甲状腺抗体免疫复合物沉积[1]。
3.5 妊娠合并亚临床甲状腺功能减退对妊娠结局影响
近年随着对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退的深入研究调查，国内报道患病率1.0%[4]。国内临床流行病调查4800例妊娠20周前碘摄入适量的孕妇研究，采用妊娠期特异性甲状腺功能正常范围诊断妊娠4、8、12、16、20周亚临床甲状腺功能减退患病率分别为4.59%、6.15%、4.48%、4.53%、5.96%[18]。近年来研究发现，妊娠期亚临床甲状腺功能减退与产科并发症密切相关，增加妊娠不良结局的风险。Abalovich等[7]研究发现妊娠合并甲状腺功能减退时，流产的风险会增加60%；不孕妇女中在卵巢早衰，排卵障碍中亚临床甲状腺功能减退的发生率明显增高，分别为40.0%和15.4%[19]。Casey[20]研究显示亚临床甲状腺功能减退孕妇早产的风险增加。Sahu等[11]研究显示因胎儿窘迫行剖宫产的孕妇在亚临床甲状腺功能减退孕妇中明显升高，然而Cleary-Goldman等[21]研究提示亚临床甲状腺功能减退与妊娠结局无明显相关性。刘娜等[9]研究也提示亚临床甲状腺功能减退组孕妇的妊娠结局与对照组无统计学差异。对于妊娠合并亚临床子代神经智力观点尚未统一，既往国内外研究均报道亚临床甲状腺功能减退孕妇后代神经智力评分低于正常孕妇后代[22]，但2012年发表的CATS研究结果显示：对390例亚临床甲状腺功能减退或者低四碘甲状腺原氨酸血症妊娠妇女，在孕13周启动L-T4（150 μg/d）干预，测定他们出生子代3岁时的智商与未干预组比较差异无统计学意义，但达标治疗组与非治疗组比较有显著性差异（分别为9.2%和15.6%）[23]。本研究结果显示，亚临床甲状腺功能减退孕妇经激素替代治疗后与甲状腺功能正常的对照组孕妇比较，其早产、胎膜早破、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病、羊水过少、产后出血、剖宫产发生率无明显增高。
目前国际将亚临床甲状腺功能减退、无症状的自身甲状腺炎（自身甲状腺抗体阳性，相关甲状腺临床生化指标正常）、具有甲状腺疾病家族史、有1型糖尿病或其他自身免疫性疾病者、有流产早产史、既往有甲状腺病史定义为易发生妊娠低四碘甲状腺原氨酸血症的高危人群，筛查及治疗高危人群对改善不良妊娠结局提高，子代智力水平具有十分重要的意义[24]。
综上所述，本研究除妊娠合并临床甲状腺功能减退孕妇胎膜早破较甲状腺功能正常的孕妇发生率增高外，孕期合并甲状腺功能减退及亚甲状腺功能减退经过激素替代治疗控制甲功在参考范围内，不良妊娠结局的发生率与甲功正常孕妇无明显增加。维持孕期正常的甲状腺素水平对于妊娠母体和胎儿发育很重要，早期发现、及时处理纠正异常的甲状腺功能可降低母儿不良结局。妊娠期甲状腺功能的筛查，尤其对高危孕妇进行筛查是必要的，筛查时间以孕前及妊娠早期为宜，争取做到早诊断、早干预、严密监测母体及胎儿情况，加强对高危儿的监测及随访，以改善甲状腺功能减退症对母儿的影响。鉴于本回顾性研究样本例数较少，新生儿远期预后调查的缺失，还需要大样本长期追踪妊娠期母体甲状腺减退症的母儿结局，深入研究甲状腺功能减退及亚甲状腺功能减退与妊娠不良结局的关系。
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（收稿日期：2014-05-13 本文编辑：任 念）