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【中图分类号】R55 【文献编识码】A 【文章编号】1004-7484(2013)03-0094-02
1.概述:NK细胞是一种非T细胞性、非B细胞性、非吞噬细胞性的具有细胞毒性效应的淋巴细胞。NK细胞是机体免疫系统的重要组成部分,在抗病毒感染免疫、肿瘤免疫、移植排斥反应以及免疫调节中起着十分重要的作用。
2001年WHO淋巴组织肿瘤分类将NK细胞肿瘤分为:(1)前体NK细胞肿瘤,即原始NK细胞淋巴瘤;(2)成熟NK细胞肿瘤,包括T-LGLL、ANKL、结外NK/T细胞淋巴瘤,鼻型(NK/TCL)。
侵袭性nk细胞白血病(ANKL)是起源于成熟NK细胞的恶性肿瘤,突出特点是NK大颗粒淋巴细胞(LGL,large granular lymphocyte)系统性增生(1),肿瘤细胞表达CD56,而表面CD3阴性。ANKL为高度侵袭性疾病,病程进展迅速,常伴有肝、肾、心等多器官功能衰竭,大部分患者诊断后数日或数周后死亡(2,3,4) 。ANKL最早由Imamura等于1990年发现,多见于亚洲和欧洲高加索地区,多在中青年发病,中位发病年龄30岁,男女发病率无差异,同时发现CD56作为NK细胞的标志。该病发病率低,但恶性程度高,侵袭性强,早期症状不典型,易误诊(5),治疗效果及预后极差。
2.病因及发病机制:本病的病因及发病机制尚未明确(6)。但多数病例报道(7,8,9)中发现,EB病毒感染的检测多数阳性,提示EB病毒感染与本病存在相关性(10),但目前EBV如何引起NK细胞克隆性生长知之不多。有部分研究表明ANKL的发生可能与癌基因的激活与抑癌基因的失活有关(11)。ANKL引起MOF(多器官功能衰竭)的机制除了白血病细胞浸润直接破坏器官功能外,是否与肿瘤细胞大量释放炎症因子、细胞因子、凋亡蛋白有关尚待进一步研究(12),Makishima等(13)研究发现,ANKL细胞中趋化因子CXCRI、CCR5和细胞因子IL一8、MIP一12、MIP―lB及 FasL呈阳性表达,血清可溶性FasL水平显著升高,提示细胞因子系统在ANKL细胞的迁移、侵袭中起到了重要作用,Fas和FasL的相互作用被认为是肝功能衰竭的机制之一。
3.临床表现及实验室检查:
3.1 临床症状:70%的ANKL患者起病时即可表现B症状:发热,体温>38.5℃,盗汗,体重下降。最常见的累及部位是骨髓、外周血、肝和脾,其次为淋巴结(约37%)。但任何器官均可累及,如皮肤、肾脏、肺、浆膜腔、中枢神经系统、扁桃体、纵隔及等。大多数患者呈侵袭性、爆发性的临床过程,短期内可出现多脏器功能衰竭。以肝功能衰竭为主,逐渐累及到其他脏器。病程中常出现弥散性血管内凝血和噬血细胞综合征,尤其是在终末期。噬血细胞综合征主要表现为:①发热>7 d,体温>38.5cC;②肝脾肿大;③外周血两系或三系减少,且非骨髓造血功能减低所致;④高甘油三脂血症和或低纤维蛋白原血症;⑤骨髓、淋巴结、脾脏内组织细胞增生并伴噬血细胞现象,无恶性肿瘤证据。
3.2 实验室检查:ANKL患者白细胞可表现为异常增高,以淋巴细胞为主,也有表现为白细胞减少。部分患者可出现血红蛋白及血小板减少。常出现凝血功能异常。疾病后期,几乎所有患者都会有肝功能异常和全血细胞减少。乳酸脱氢酶通常升高。
3.3 骨髓象:该病与一般白血病是有区别的,其在外周血和骨髓中的肿瘤细胞数量可能是有限的,所以在过去亦称为“侵袭性NK细胞自血病,淋巴瘤”。骨髓涂片中可见白血病细胞广泛或局灶性浸润,表现为LGL(NK大颗粒淋巴细胞),形态不规则,胞核也不规则,大多数胞质内可见粗大的嗜天青颗粒,伴有反应性噬血细胞增多,伴有髓系成熟障碍。同时可见大片坏死,中间混有正常骨髓组织,以及不典型的单个核细胞。骨髓活检可见异常细胞常呈簇状或片状分布,核圆形或不规则,染色质致密,有小核仁,常见凋亡小体和坏死。
3.4 免疫分型:ANKL典型的免疫分型(14,15,16,17)为CD2+,sCD3-,CD7+,CD16+,CD19-,CD20-,CD33-,CD34-,CD38+,CD56+,
HLA-DR+,TCR-,CD10-,CD4-。
3.5 EB病毒抗体阳性。
4.诊断:要求满足下列条件:①常有发热、黄疸及肝、脾肿大,部分患者可有淋巴结肿大、胸腔积液、腹腔积液等。②发病急,进展快,临床呈侵袭性及爆发性的过程,预后差。③外周血或骨髓中出现轻度不成熟的大淋巴细胞,胞质淡染、可见嗜苯胺蓝颗粒,核染色质较细,偶见核仁,免疫表型提示为成熟NK 细胞。④免疫表型:sCD3(-)、cCD3(-/+)及CD16(+/-)、CD56(+)、CD57(-);TCRβ和IgH基因为胚系构型。⑤有EB 病毒感染的证据支持该诊断,但不能作为诊断的必要条件。⑥没有特异性染色体异常(18)。⑦排除其他大颗粒性淋巴细胞增殖性疾病。
5.鉴别诊断:
需与下列疾病鉴别:
(1)慢性NK淋巴细胞增多症:以外周血中成熟NK细胞的慢性扩增为特点。当外周血中sCD3(-),CD56(+/-),CD16(+)NK细胞数>0.6×109/L,并持续至少6个月时可作出诊断。该病多见于成人,不具有侵袭性临床病程,大多数患者无症状。
(2)T细胞大颗粒淋巴细胞白血病:该病常累及外周血、骨髓、肝和脾,淋巴结累及罕见。大多数病例呈惰性的临床病程,偶见进展到可转化为大细胞组成的外周T细胞淋巴瘤。伴有或不伴有贫血的严重的中性粒细胞减少是一个常见的特征。大颗粒淋巴细胞具有成熟的T细胞免疫表型,约80%的病例表现为:CD3(+),TCRαβ(+),CD4(-),CD8(+)。
(3)结外NK/T细胞淋巴瘤:该病好发于亚洲人,以鼻和鼻外起病及侵袭性临床病程为特点。主要为中年发病,男性多于女性。超过80%的病例累及鼻和鼻旁组织,包括上呼吸道和上消化道。典型的免疫表型为CD2(+),CD56(+),sCD3(-),cCD3(+),与EB病毒密切相关。