甲磺酸帕珠沙星滴眼液的制备及其质量控制

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[摘要] 目的：制备甲磺酸帕珠沙星滴眼液，并建立其质量控制方法。方法：取甲磺酸帕珠沙星加氯化钠等制成滴眼液，以乙腈-[10%甲磺酸溶液-1.0 mol/L磷酸氢二钾溶液-水(107153)(用三乙胺调节pH值至3.0)]（30170）为流动相，采用高效液相色谱法测定甲磺酸帕珠沙星含量。结果：该方法能很好地分离被测组分，被测组分在20.0~80.0 μg/ml范围内线性关系良好（r=0.999 9），平均回收率为98.1%，RSD=1.77%（n=6）。结论：本文方法制备工艺简单，质量可控。

[关键词] 甲磺酸帕珠沙星滴眼液；制备；质量控制

[中图分类号] R944.1[文献标识码]B[文章编号]1673-7210（2007）12（c）-158-02

甲磺酸帕珠沙星(pazufloxacin mesilate)是日本富山化学工业株式会社研究开发的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年4月在日本首次上市。甲磺酸帕珠沙星具有抗菌谱广、抗菌活性强的优点，不仅对革兰阴性菌具有良好的体外抗菌活性，而且对革兰阳性菌的抗菌活性较其他喹诺酮类药物明显增强，尤其是对厌氧菌、支原体有较强的抗菌活性 [1，2]。目前国内市场上只有甲磺酸帕珠沙星针剂，根据临床需要，我们研制了甲磺酸帕珠沙星滴眼液，并建立了其质量控制方法。本制剂主要用于敏感菌引起的眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、结膜炎、角膜炎、角膜溃疡及术后感染。

1 仪器与试药

1.1 仪器

岛津LC-10AD型高效液相色谱仪；SPD-10A型紫外检测器；SCL-10A型控制器；C-RTA型色谱数据处理机。

1.2 药品

甲磺酸帕珠沙星原料（浙江司太立制药有限公司，批号：20061106）；甲磺酸帕珠沙星对照品（江苏亚邦医药有限公司，含量99.9%）；氯化钠（江苏南通勤奋制药厂，批号：20060102)；羟苯乙酯(广州气体厂有限公司，批号：20051010)；所用试剂为分析纯。

2 制备方法

2.1 处方

甲磺酸帕珠沙星3.0 g，氯化钠8.5 g，羟苯乙酯0.3 g，注射用水加至1 000 ml。

2.2 制备

取羟苯乙酯溶解于适量热注射用水中，加入氯化钠搅拌使溶解。添加适量注射用水，再加入甲磺酸帕珠沙星，搅拌使溶解。过滤，自滤器添加注射用水至1 000 ml，混匀，100℃流通蒸汽灭菌30 min，放冷至室温，无菌分装即可。

3 质量控制

3.1 性状

本品为淡黄色澄明液体。

3.2 鉴别

3.2.1 取本品含量测定项下溶液，在249、335 nm波长处有最大吸收。

3.2.2 本品显有机氟化物的鉴别反应[3]。

3.3 检查

取本品检测其pH值应为5.0~7.0。

3.4 含量测定

3.4.1 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-[10%甲磺酸溶液-1.0 mol/L磷酸氢二钾溶液-水(107153)(用三乙胺调节pH值至3.0)]（30170）为流动相，流速2.0 ml/min，柱温20~25℃，进样量为20 μl，测定波长范围200~500 nm，检测波长为249 nm。（按照分光光度法在200~500 nm的波长范围内扫描, 结果表明，本品在 249、335 nm波长处有最大吸收，因在249 nm处吸收系数相对较大，故选249 nm为检测波长。）

3.4.2 溶液的制备

3.4.2.1 对照品溶液：取干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，用流动相制成每1 ml含约40 μg的溶液，作为对照品溶液。

3.4.2.2 供试品溶液及空白溶液：精密量取甲磺酸帕珠沙星凝胶适量，用流动相制成每1 ml中含约40 μg的溶液，作为供试品溶液；按处方方法制备不含甲磺酸帕珠沙星的空白溶液。

3.4.3 标准曲线的制备 精密称取干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星对照品适量，用流动相配制20.0、30.0、40.0、50.0、80.0 μg/ml的系列标准溶液，分别量取20 μl注入色谱仪记录色谱图，以浓度C为横坐标，峰面积A为纵坐标，绘制标准曲线，得回归方程A=50 691C-5 707，r=0.999 9，结果显示本品在20.0~80.0 μg/ml浓度范围内线性关系良好。

3.4.4 精密度试验取“3.4.2”项下对照品溶液于1 d内0、4、8、12、16 h和连续5 d在“3.4.1”条件下分别进样20 μl，结果日内、日间RSD分别为0.75%、0.93%。

3.4.5 回收率试验 精密称取甲磺酸帕珠沙星对照品适量置50 ml容量瓶中，按处方比例加入空白全辅料，加流动相溶解、定容, 摇匀后吸取5 ml置于100 ml容量瓶中，加流动相溶解、定容。精密量取续滤液20 μl进样，测定含量，得平均回收率为98.53%，RSD=1.77%（n=6），见表1。

3.4.6 重现性试验按样品含量测定方法，测定同一批样品（批号060618），结果含量平均值为97.7%，RSD=1.32%(n=6)。

3.4.7 样品含量测定精密称取甲磺酸帕珠沙星滴眼液1 ml置于100 ml容量瓶中，加流动相溶解、定容,摇匀，精密量取续滤液20 μl注入色谱仪测定含量，经测定批号为061113、070421、070704三批样品的含量分别为标示量的98.5%、96.2%、101.1%。

3.5 稳定性试验

取本品包装完好、于室温避光条件下放置12 个月的样品（批号为061113），观察其外观颜色无变化；参照“3.4.7”项下，测定含量为标示量的98.6%。结果表明本品性质稳定。

3.6 刺激性试验

取体重为2.0~3.0 kg健康家兔5只，每天2次分别于每只家兔一侧眼内滴入本品，另一侧同时滴入生理盐水做对照。记录给药后6、24、48、72 h和连续7 d的兔眼局部反应情况，结果无发红、充血现象，表明本制剂无刺激性，眼用安全。

4 讨论

本制剂使用的甲磺酸帕珠沙星是其甲磺酸盐，性质稳定，溶液呈弱酸性，不用加入其他物质调节，pH值就可在合格范围之内。甲磺酸帕珠沙星在化学结构上作了重要的改变，将 C-10上传统的C―N键改变成C―C键，临床表现出很高的安全性，体内外试验表明，它对G＋和G－需氧菌有良好的抗菌作用[4]。在临床应用时，根据需要加入糖皮质激素地塞米松磷酸钠（可使用其注射液代替，加入量为1.0~1.2 mg/8 ml），以增强、抗菌抗感染效果。

本制剂采用高效液相色谱法测定含量，检测结果准确，方法可靠。本制剂制备方法简单，生产周期短，一般制剂室都可生产。

[参考文献]

[1]Akio Nacal,Yasuhito Kawamura ,Takuya Kodama. Thirteen-week intravenous repeated dose toxicity study of T-3762,A novel parenteral quinolone antimicrobial agent,and four-week recobvery test in cynomologus monkeys[J]. The Japanese Journal of Antibiotics,1998,（11）:681.

[2]Yasuhit Kawamura, Nobuko kito, Akio nakahiro sanzen , et al. Three months intravenous repeated dose toxicity study of T-3762 in rats[J].The Japanese Journal of Antibiotics,1998,（12）:623.

[3]中华人民共和国国家药典委员会.中国药典[J].二部.北京:化学工业出版社,2005.附录58.

[4]Johnson AP. Pazufloxacin Toyama Chemical Co[J].Curr Opin Investing Drugs,2001,1(1):52-57.

（收稿日期：2007-10-15）

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