乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征患者预后影响的临床研究
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【摘要】目的研究乌司他丁对急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者预后、免疫调节、肾上腺皮质功能及全身炎症反应调控等方面的影响。方法将2004年12月至2009年11月重症监护病房(ICU)收治的ARDS患者随机分为乌司他丁组和对照组各30例,两组均按照常规治疗,乌司他丁组加用乌司他丁50万U,2次/d,治疗7 d。记录机械通气时间、ICU住院时间、28 d病死率,治疗前后进行急性生理学与慢性健康状况评分系统I(APACHE Ⅱ)评分、急性肺损伤Murray评分、器官功能障碍Marshall评分,并于治疗前及治疗结束时(第8日)静脉注射促肾上腺皮质激素250 μg,放射免疫法测定注射前(T0)及注射后30 min(T30)、60 min(T60)血浆皮质醇水平,计算T30或T60最大值与TO的差值(ATmax),以Atmax≤248.4 nmol/L作为相对肾上腺皮质功能不全诊断标准统计肾上腺皮质功能不全发生率;分别检测治疗前后外周血人白细胞DR抗原(HLADR)和淋巴细胞亚群(CD4+/CD8+)、白细胞介素6(IL6)、IL10水平变化。结果乌司他丁组治疗后Murray评分(1.5±1.5)分、Marshall评分(2.9±2.7)分、外周血IL6(3.4±1.9)/μmol/L、IL10(1.5±0.8)μmol/L3均较对照组分别为(4.3±3.1)分、(6.3±4.1)分、(8.9±10.2)/μmol/L、(4.2±4.8)μmol/L3明显下降(P均
【关键词】
乌司他丁;急性呼吸窘迫综合征;预后
Control clinical study of the effect of Ulinastatin on prognosis of acute respiratory distress syndrome patients
ZHANG Changqi,WANG Yuyu,GAO Zhiling,et al.The Frist Affiliated Hospital of Anhui Traditional Chinese Medical College,Hefei230031,China
【Abstract】ObjectiveTo study the effect of Ulinastatin on prognosis,immune function,adrenal function and inflammatory reaction during the treatment of acute respiratory distress syndrome(ARDS).MethodsFrom December 2004 to November 2009,a clinical study was conducted on consecutivepatients with ARDS in intensive care unit(ICU).The patients were divided into Ulinastatin group(30 patients)and control group(30 patients).Both groups were treated with the routine therapy of ARDS and in addition,Ulinastatinwas used in a dose of 500,000 U twice a day for 7 ays in Ulinastatin group.Duration of mechanical ventilation(MV)and ICU length of stay,28day mortality,acute physiology and chronic health evaluation I(APACHE Ⅱ),Murray and Marshall scores were recorded in both groups.Every patient was given oneof corticotrophin 250 μg intravenously before and after treatment and plasma contisol level was detected by radioimmunoassay before the(TO)and 30 minutes(T30)and 60 minutes(T60)after the .The ratio of adrenal insufficiency was evaluated according to diagnostic criteria of ralative adrenal insufficiency,which was defined as the diffenence between TO and the highest value of T30 or T60(Tmax)≤248.4 nmol/L.Human leukocyte antigenDR(HLADR),subpopulations of T lymphocyte(CD4+/CD8+),interleukin6(IL6),IL10 in peripheral blood was also determined.ResultsMurray(1.5±1.5)andMarshall score(2.9±2.7)and the level of IL6((3.4±1.9)μmol/L,IL10((1.5±0.8)μmol/Lin the Ulinastatin group were decreased significantly after the use of Ulinastatin compared with control group4.3±3.1,6.3±4.1,(8.9±10.2)μmol/L,(4.2±4.8)μmol/L,respectively,all P
DOI:10.3760/cma.j.issn 16738799.2010.03.09
作者单位:230031合肥,安徽省中医学院第一附属医院ICU
difference between two groups(P>0.05).ConclusionUlinastatinimproves organ function,decreases MV duration and ICU length of stay in ARDS patients.The underlying mechanism may involve modulation of the immune function,decrease in the degree of adrenal insufficiency,and modulation of regulating inflammatory reaction.
【Key words】
Ulinastatin;Acute respiratory distress syndrome;Prognosis
近年来人们认识到机体免疫调节失衡造成抗炎和促炎介质平衡紊乱,从而导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的发生和发展[1]。本研究旨在观察乌司他丁对ARDS患者免疫调节及预后的影响,为临床从干预免疫调节失衡方面防治ARDS提供理论依据和治疗措施。
1资料和方法
1.1纳入标准选择2004年12月至2009年11月本院重症监护病房(ICU)收治的早期ARDS患者(发病3 d内),符合1994年欧美联席会议提出的ARDS诊断标准:急性起病,氧合指数(Pa02/FiO2)≤200 mm Hg,肺动脉楔压(PAWP)
1.2排除标准妊娠及哺乳期妇女;肿瘤或其他免疫性疾病;使用免疫抑制药物;有骨髓移植或肺移植史;有原发或继发性肾上腺疾病史;有3个月内激素使用史;拒绝接受常规治疗者;格拉斯哥昏迷评分(GCS)≤8分,30 d内参加过或正在参加其他临床试验者。
1.3分组及治疗方案按随机原则将入选患者分为乌司他丁组和对照组。两组均采用常规治疗,积极治疗原发病。按照中华医学会重症医学分会制定的ARDS治疗指南[2]进行机械通气治疗;合并严重感染、感染性休克患者参考“拯救脓毒症运动”(SSC)治疗指南[4]进行治疗。乌司他丁组在常规治疗基础上静脉滴注乌司他丁(商品名:天普洛安,广东产),每次50万U静滴,2次/d,疗程为7 d。
1.4观察指标①于治疗前及治疗结束(第8日)后取外周静脉血,用免疫荧光法测定单核细胞表面人白细胞DR抗原(HLADR)表达;用双抗体标记流式细胞分析技术测定淋巴细胞亚群(CD4、CD8)水平;用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清炎症因子白细胞介素6(IL6)、IL10水平变化;进行急性生理学与慢性健康状况评分系统II(APACHEII)评分、急性肺损伤Murray评分、器官功能障碍Marshall评分;②促肾上腺皮质激素(ACTH)刺激试验:于入院时及入院后第8日静脉注射ACTH 250 μg,注射前(T0)、注射30 min(T30)、60 min(T60)抽取患者肘静脉血,采用放射免疫法测定血浆皮质醇水平,以T30或T60最大值与TO的差值记作Tmax,以Tmax≤248.4 μmol/L作为相对肾上腺皮质功能不全的诊断标准[4];③机械通气时间、ICU住院时间及28 d病死率。
1.5统计学方法应用SPSS 13.0统计软件包进行统计学分析,计量资料用t检验,计数资料用χ2检验,P
2结果
2.1入选情况共有60例符合条件患者纳入研究,乌司他丁组30例,对照组30例,两组患者性别、年龄、ARDS病因、APACHE Ⅱ评分、Murray评分、Marshall评分及预计病死率差异均无统计学意义,有可比性。两组间治疗前后常规及生化指标比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。
表1
两组ARDS患者治疗前一般情况比较
组别例数性别(男/女)年龄(x±s,岁)
ARDS病因(例)
肺内源性肺外源性
乌司他丁组3014/1655.7±17.41515
对照组3016/1455.7±13.91614
注:与对照组治后比较,**P
2.2两组治疗前后血浆皮质醇水平比较两组治疗前患者血浆皮质醇水平、Tmax及肾上腺皮质功能不全发生率差异均无统计学意义。两组治疗后血浆皮质醇水平下降;乌司他丁组Tmax明显大于对照组(P
表2
两组患者治疗前后血浆皮质醇水平及皮质醇功能不全发生率的比较
组别时间例数
皮质醇(x±s,μmol/L)
ToTmax
肾上腺皮质功能不全率[%(例)]
乌司他丁组治前30579.2±244.3232.5±129.467.7(21)
治后30547.5±102.6328.4±278.3**45.2(14)**
对照组治前30691.3±336.3232.1±186.173.3(22)
治后30545.2±160.7172.8±110.883.3(25)
注:与对照组治后比较,**P
2.3两组治疗前后外周血HLDR和淋巴细胞亚群比较乌司他丁组治疗后HLADR较治疗前显著升高(P
表3
两组患者治疗前后HLADR、淋巴细胞亚群及炎症因子水平变化比较
组别时间例数HLADRCD4+CD8+CD4+/CD8+IL6(μmol/L)IL10(μmol/L)IL6/IL10
乌司他丁组治前3032.1±9.952.0±18.635.4±12.51.8±1.15.8±2.63.2±1.72.1±1.2
治后3041.1±10.1**58.0±10.735.2±10.71.9±0.33.4±1.9**1.5±0.8**2.8±2.6
对照组治前3028.6±13.154.8±12.932.8±11.31.9±0.86.3±6.13.2±2.72.3±1.4
治后3030.3±15.050.5±16.239.8±13.21.4±0.7*8.9±10.24.2±4.82.6±1.8
注:与本组治疗前比较,** P
2.4两组治疗前后炎症因子水平比较(表3)乌司他丁组治疗后IL6、IL10较治疗前明显降低(P
治疗前后无明显差异;乌司他丁组治疗后IL6、IL10明显低于对照组(P
2.5两组预后比较乌司他丁组Marshall评分、Murray评分较对照组降低,机械通气时间、ICU住院时间较对照组缩短(P
表4
两组患者预后指标比较
组别例数
Marshall评分(x±s,分)
Murray评分(x±s,分)
治前治后治前治后
治前APACHEⅡ评分(x±s,分)
机械通气时间(x±s,d)
ICU住院时间(x±s,d)
28 d病死率[%(例)]
乌司他丁组307.2±2.32.9±2.72.4±0.41.5±1.518.2±3.64.0±3.38.4±4.235.5(11)
对照组306.6±1.96.3±4.12.4±0.34.3±3.118.5±3.55.9±3.812.0±7.646.7(14)
注:与对照组比较, P
3讨论
ARDS是在严重感染、休克、创伤等疾病过程中,以大量肺泡塌陷、肺内分流增加和由此导致的顽固性低氧血症为特征的临床综合征。生理状态下机体的免疫系统在炎症反应和抗炎作用之间保持平衡。在严重刨伤、烧伤、脓毒症患者中,免疫系统虽然能被激活,但常无法有效控制炎症反应或处于严重免疫抑制状态,从而导致ARDS的发生发展。进一步发展可诱发多器官功能障碍综合征(MODS)甚至死亡。这可能是ARDS病死率居高不下的原因所在[5]。乌司他丁组治疗后HLAR较治疗前和对照组明显升高,说明乌司他丁可提高ARDS患者的免疫功能状态。而乌司他丁组治疗后T淋巴细胞亚群CD4+和CD4+/CD8+比值均较治疗前明显增加,且明显高于对照组,说明乌司他丁能促进淋巴细胞亚群之间的相互协调和平衡,使机体免疫状态趋于稳定[4,6]。进一步证实了乌司他丁具有调节免疫功能的作用。
肾上腺皮质功能在全身炎症反应病理过程中发挥重要作用,在应激情况下,血浆皮质醇浓度常升高,以抑制过强的炎症反应,而影响ARDS患者预后的主要因素是强烈和持久的炎症反应。ACTH刺激试验是目前评价患者肾上腺皮质功能状态的重要手段之一,一般认为,静脉注射ACTH 250μmol后30 min或60 min血浆皮质醇水平最大值与注射前的差值≤248.4 μmol/L则可考虑存在相对肾上腺皮质功能不全[7]。本研究中发现ARDS患者相对肾上腺皮质功能不全发生率高达70.5%,与国内其他研究的结果[8]相似。肾上腺皮质功能不全的高发生率致使ARDS患者炎症反应不能得到有效控制,炎症反应过度激活导致脏器功能损害,可能是ARDS病死率居高不下的原因[9],因此,发生相对肾上腺皮质功能不全时应补充外源性糖皮质激素。然而本研究中发现,乌司他丁可降低皮质醇功能不全的发生率,说明乌司他丁具有类皮质醇功能。
严重的免疫抑制和免疫麻痹可引起炎症反应和抗炎反应失衡,而全身炎症反应综合征(SIRS)是导致ARDS的根本原因。在致病因素作用下多种炎性细胞介导的肺部局部炎症反应和炎症反应失控所致的肺泡毛细血管内皮细胞损伤、通透性增加,可产生肺水肿和肺泡塌陷,肺容积减少,顺应性降低,通气/血流比值失调[9]。释放出的大量炎症介质和细胞因子在ARDS发病中起关键作用,其中TNFa、IL6、IL8与炎症损伤过程密切相关。IL10是由T淋巴细胞、巨噬细胞产生,具有抗炎和抑制机体免疫功能双重属性的细胞因子之一。IL6和IL10可能与脓毒性休克患者的病情严重程度相关,监测代表炎症介质的IL6水平和代表抗炎症介质的IL10水平变化,在一定程度上可反映机体炎症与抗炎反应平衡状态[10]。林洪远等[11]研究发现,乌司他丁通过提高脓毒症特异性免疫功能、清除内毒素、减少细胞因子释放,可明显降低炎症反应及抗炎反应,使抗炎与促炎反应趋向平衡。本研究表明,乌司他丁治疗后IL6和IL10明显降低,提示乌司他丁使机体炎症反应与抗炎反应均减弱,但IL6较IL10下降更明显,两者趋于平衡,失控的炎症反应得到控制,阻断了炎症介质释放和进一步激活的“瀑布样反应”。
Murray评分是定量评价和判断ARDS患者病情演变和严重程度的重要指标,Marshall评分是评价脏器功能状态的有效指标。本研究中乌司他丁组治疗后Murray评分和Marshall评分均明显降低。另外还发现,乌司他丁可降低患者的机械通气时间和ICU住院时间,28 d病死率也较对照组降低。说明乌司他丁可改善脏器功能状态,缩短机械通气和ICU住院时间,其机制可能与其调节ARDS患者免疫功能、降低其肾上腺皮质功能不全发生率、调控炎症反应等有关。
参考文献
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