Qipa高通量皮肤抗氧化复合纳米乳研制与鉴定及其功效评价
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丁克祥教授生物医药和皮肤美容抗衰老纳米乳研究团队
杨永鹏、朱晓亮、董萍、左夏林、丁宇、梁虹、*丁克祥
内源性和外源性或生理性和病理性所诱导的皮肤组织自由基生成增加、清除不力及积累过多，不仅有可能导致皮肤及其附属器官结构与功能的微观变化，而且，还可能使皮肤厚度、弹性、光泽、微循环等生理学指标出现老化性改变，从而导致皮肤的表皮粗糙、弹性下降、皱纹增多、面部光泽度下降、老年斑(脂褐素)增加等；如果是强烈日光照射或电离辐射诱导的短效或长效自由基的过氧化损伤，甚至还可引起皮肤组织光敏性皮炎及红斑、丘疹、水肿、光老化及光致癌等。因此，清除皮肤组织中过多自由基已成为预防皮肤损伤、延缓皮肤衰老、保持皮肤青春和美丽的重要手段之一。
越来越多科学研究及应用表明，降低或减轻过剩自由基对皮肤组织和细胞的损害，就要从皮肤抗氧化及清除过剩自由基做起。在正常生理情况下，机体自身可以依靠某些抗氧化物质及自由基清除剂去及时清除过剩的自由基、维持皮肤组织氧化与抗氧化水平的生理平衡。
这些抗氧化剂及自由基清除剂中有些是机体组织自身所具有的，有些是需要从食物中摄入的。通常，人体自身合成的抗氧化物质有：
辅酶Q10、胱氨酸、谷胱甘肽、超氧化物岐化酶、牛磺酸等；通过饮食摄入的有：维生素C、维生素E、生物黄酮类、植物酚酸、蛋氨酸等。虽然，在正常情况机体能自身合成和从体外摄取抗氧化物质以达到清除过剩自由基的目的，但是，随着机体增龄性老化、紫外线照射、劣质化妆品及环境有害物质的侵蚀，皮肤组织中的自由基生成明显增多、抗氧化物质生成不足或含量逐渐减少、过氧化损伤也明显加重，为了更进一步有效对抗或延缓、预防、减轻因过多自由基引起的皮肤老化及氧化损伤加剧，采用外用途径给予合适的皮肤外用抗氧化物质补充是很有必要的，因此，对皮肤抗氧化制剂及产品研制也至关重要。
一、目前皮肤抗氧化产品的现状及需面对的问题
自然界自由基的种类很多，机体中既有氧化作用迅速而损伤强烈的短效自由基，也有氧化作用持久而作用缓慢的长效自由基，它们大多是活性氧自由基，如超氧阴离子自由基、羟自由基、过氧脂质自由基及过氧化氢和单线态氧等。抗氧化剂及自由基清除剂就是一类能有效阻断或干扰这些短效或长效氧自由基连锁反应中链引发和链增长过程、清除各种氧自由基及其衍生物的物质，其清除氧自由基的基本作用原理通常是抗氧化剂能提供一个电子给含有不配对电子而高度活泼的氧自由基，使之形成具有稳态结构的分子而失去其高度化学活性和攻击性，且自身不会形成有害物质。一旦氧自由基得到一个电子形成稳态结构，其有害的过氧化链反应就会被终止。所以，抗氧化剂和自由基是一对既对立、又相关的对立统一体系。因为，抗氧化剂及自由基清除剂最终是通过清除机体过多氧活性氧自由基，以控制或抑制机体内源性或外源性自由基生成过多或积累过剩而诱导的氧化或过氧化损伤，从而达到抗氧化的目的。
现今市场上，含有抗氧化剂及自由基清除剂的化妆品产品很多，可谓是琳琅满目、数不胜数。但是，在含有这些抗氧化剂成分或添加剂的某些产品中尚有以下几个方面需要改进和完善。比如，大多抗氧化产品仅仅含一种或几种抗氧化作用类似的功效成分，且某一功效成分或某种类似功效成分之间，只能单独起作用，缺乏共济协同机制及联合增效作用。而且，某些抗氧化剂水溶性和脂溶性的相容性、大分子和小分子的协调性、功效剂和辅佐剂的主导性、时间－剂量效应和生物利用度及产品与功效成分的稳定性等问题尚未引起高度重视，特别是抗氧剂及自由基清除剂之间的再生还原、自主修复、循环利用等考虑甚少；而且，对于有效清除机体不同种类氧自由基的抗氧化体系及其这些外用抗氧化产品的透皮吸收问题等存在难以解决的技术瓶颈。单一成分或单调的组方往往导致抗氧化产品远远达不到较好的抗氧化效果；另外，一些功效成分对外环境的稳定性不高，如辅酶Q10原料药遇光易分解，较不稳定，在光照条件下药物含量下降明显，同时，抗氧化很多功效成分对温度很敏感，容易导致在产品中的含量降低；因此，抗氧化剂最容易被环境氧化破坏而失去抗氧化的作用。怎样提高抗氧化功效成分的协调作用，如何提高这些功效成分的稳定性，以及如何使得抗氧化产品达到更好的抗氧化效果?这些都是我们所要面对，并需要有效解决的问题。
而且，对于皮肤外用的抗氧化产品来说，使抗氧化功效成分更好地透过皮肤、最大限度发挥抗氧化作用也是一个关键而重要的问题。但皮肤作为人体最外层的天然屏障，是阻碍某些功效成分通过皮肤进入皮下或体内的主要原因。当然，抗氧化功效成分的理化性质、给药剂型及组方、皮肤生理条件等也是影响功效成分渗透吸收的多种原因。皮肤的角质层是脂溶性组织、且结构致密；而表皮生发层含有大量水溶性物质。所以，利用合适油／水分配系数以及添加促渗成分在功效成分透皮吸收方面发挥了一定的作用，但不同理化性质的的功效成分需要不同的渗透方法，这使得单靠上述的方法，仍不足于使功效成分顺利地通过皮肤吸收并发挥最大的生物学作用。加上这些方法的局限性，尤其是促渗透成分容易破坏皮肤保护屏障，从而增加皮肤的过敏率和对皮肤的刺激性。因此，从皮肤抗氧化产品的安全性方面考虑，本研究团队主要从改变药物剂型方面来提高功效成分的稳定性和透皮吸收率，从而弥补现有抗氧化产品的不足。
二、qipa高适量皮肤抗氧化复合纳米乳的研制
为克服当前市场上抗氧化产品存在的缺陷和不足，更好提高抗氧化产品的稳定性及抗氧化效果。本研究团队采用国际公认的抗氧化网络功效成分结合新型理想的药物透皮释放载体――纳米乳，研制出Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳产品。对于Qipa高通量皮肤抗氧化复合纳米乳功效成分方面，我们主要考虑到各种功效成分的合理搭配和共济协同及联合增效。其组方科学依据是：第一，利用国际上公认的抗氧化功效成分，组成性能优良的抗氧化体系，以及时清除机体内所产生的过剩氧自由基，抑制或降低其代谢产物及过氧化反应所导致的皮肤衰老；第二，进一步降低体内氧自由基及其过氧化反应对皮肤组织的损伤，改善暗沉肌肤及皮肤抗氧化能力；第三，有效补充细胞能量、延缓肌肤老化、修复自由基对细胞造成的损伤、保护脆弱肌肤，促进末端血管的血液循环，使皮肤有丰富的营养供应，保持光泽滋润；同时，增加皮肤巯基含量，并对机体和皮肤组织的有害产物和重金属进行络合及促排泄作用，最终达到延缓皮肤衰老和美容效果。
Qipa新型高通量皮肤抗氧化复
合纳米乳制备的技术原理：本产品组方选用国际公认的抗氧化网络功效成分，但是由于不同的功效成分具有不同的理化特性，而且，实际添加的浓度也有差异，因此，配制的纳米乳的处方也各有不同。我们通过滴定法找出抗氧化功效成分形成纳米乳的量及其区间，从而确定它们各自的用量，并选用最佳的组方量。在形成纳米乳制剂的过程中，组方中助乳化剂插入到乳化剂的界膜中，使之形成复合凝聚膜，提高膜的凝固性和柔顺性，并可增加乳化剂的溶解度，进一步降低界面张力，利于形成稳定的皮肤抗氧化纳米乳。制备出的高通量皮肤抗氧化纳米乳具有以下有益效果。
1、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的稳定性大大提高。通过各种实验证明，Qipa新型高通量皮肤抗氧化纳米乳的稳定性得到了很大的提高。由于功效成分是抗氧化剂，所以容易在环境中被氧化破坏而失去抗氧化的作用，如辅酶Q10对光、温度不稳定，硫辛酸对皮肤有一定得刺激性。而制备成纳米乳剂型后，可以使得功效成分不被氧化破坏，可以避免受光、温度对功效成分的影响，降低功效成分对皮肤的刺激性，另外，纳米乳剂型是在常温下配制的，避免了温度对功效成分的影响，使得产品整个体系的稳定性大大提高。
2、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的配方合理且可灵活调整。本产品中的抗氧化剂组成的抗氧化网络具有很好的共济协同作用，从而使得产品达到很好的抗氧化效果。机体不能产生维生素C(VC)和维生素E(VE)，必须从外源获得；另外机体虽然可以自行产生谷胱甘肽(GSH)，硫辛酸(LA)和辅酶Q10(CoQ10)，但它们在体内水平随着年龄增长而明显下降，因此很有必要补充各种抗氧化功效成分；组方中各种抗氧化剂具有广谱，高效的自由基清除能力，存在相互作用，且能相互再生，使彼此进入再循环形成网络，极大地增强了抗氧化剂的功能。而纳米乳载体的组成成份简单明了，主要包括油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂四个相。通过这四个液相及亲水亲油平衡值不同，可根据需要得到水包油型纳米乳液(O／W)、油包水型纳米乳液(W／O)以及双连续型纳米乳液。其剂型调整和转换很方便，因此可在实际应用中根据季节、皮肤类型及功效成分的理化特性，配制不同的皮肤抗氧化功效纳米乳。
3、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的感官性和使用舒适性大大提高。皮肤外用抗氧化功效纳米乳产品粒径全部在纳米级，且分散性好；而传统抗氧化产品粒径基本在微米级。纳米乳液作为两种互不相溶的液体按一定的比例，在表面活性剂和助表面活性剂的共同作用下自然形成热力学稳定的、各向同性的、流动性好、清澈透明、晶莹剔透的、有细微黄色的、略带乳光的分散体系，具有良好的感官性，且实际使用舒适性极佳。
4、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳中功效成分溶解性增大。通常，抗氧化功效成分须在产品中达到一定浓度才能发挥抗氧化作用。但因传统制备工艺及有些功效成分结构特性使得成分在载体中达不到所需的浓度，故无法保证其疗效。而使用本发明的纳米乳制备技术，可促进不同溶解性的功效成分增溶，提高功效成分在产品中的溶解度，使得抗氧化纳米乳产品比普通产品具有更好的作用效果。
5、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳透皮渗透率大大提高。皮肤抗氧化剂要透过皮肤才能发挥并达到抗氧化功效，很重要的条件就是抗氧化功效成分是否能够透过皮肤角质层屏障达到相应的作用部位、并在这些部位维持一定的效应时间。一般的透皮制剂需要一些有效的渗透剂协助，才有可能透过表皮屏障而进入皮肤内发挥它们应有的生物学作用，而过多的渗透剂不仅对皮肤有一定得刺激性，同时也降低了产品的安全性。而本研究团队配制的皮肤抗氧化功效纳米乳由于粒径小、粒径分布均匀，透皮渗透好、与皮肤屏障结构的相溶性好，因此，其功效成分更容易透过表皮吸收，甚至可穿透全层皮肤，达到很好的抗氧化效果。
6、Qipa新型高通量皮肤抗氧化纳米乳的安全性大大提高。从理论上讲，无论哪种功效成分、在超过其使用剂量或多次反复时，均有可能引起皮肤的异常反应；特别是一些化学合成物质或异源性的生物大分子物质更是如此。因此，这些功效成分在皮肤上应用时，如果不采用相关的制剂或载体处理，其产品自然无法保证其安全性，甚至出现严重的皮肤刺激或过敏或皮肤损伤。而采用纳米乳载体乳化处理后，其功效成分添加量可大大降低，使用次数也明显减少，促皮肤渗透的化学合成或半合成物质基本剔除，则使应用的安全性得以提高。
7、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的抗氧化效果好。在保证产品合法性、安全性的基本前提下，产品的效果是主要目标。本产品的功效成分之间相互协调，相互补充，强强联合，组成抗氧化网络系统，这种抗氧化的效果是无可质疑的。再加上纳米乳体系载体，使得抗氧化剂能快速透过皮肤，且缓慢释放，长时间产生抗氧化的效果，这是一般产品所不能达到的。
8、纳米乳载体本身具有抗菌作用，对皮肤表面存在的金葡菌和绿脓杆菌等具有较强的杀灭作用，因此纳米乳本身的结构特性就使得纳米乳能作为护肤品使用在皮肤上，加强了产品的护肤作用。
9、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳技术含量高，且制备成本降低，适合工业化生产。在同等功效成分条件下，利用高通量纳米乳技术生产的抗氧化产品，可降低抗氧化功效成分用量，且纳米乳制备工艺简练，技术操作简单，省时省事，且整个制备过程不需特殊仪器和设备。另外，高通量纳米乳配制在常温条件下自发形成体系，不需要消耗大量电力和其它能源，既可保持抗氧化剂的生物活性，又能节约能源和成本，减少污染环境。
三、Qipa新墅高适量皮肤抗氧化复合纳米乳鉴定及其功效评价
新研制产品的鉴定以及功效评价对于产品的后续的研发和完善是非常重要的，为此，我们将通过以下方法作为Qipa皮肤抗氧化复合纳米乳的评价体系对其进行鉴定和评价。
1、Qipa新型高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的鉴定：通过肉眼观察、马尔文Zeta粒径分析仪、透射电镜来观察其纳米的乳外观，测定纳米乳粒径大小、粒径分布范围和Zeta电位以及在电镜下观察纳米乳的形态，并采用染色法对纳米乳的体系类型进行判定。①肉眼外观观察：空白纳米乳液外观无色或微微淡蓝色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。该抗氧化功效纳米乳外观无色或微微淡黄色、澄清透明、可见乳光、具有一定的流动性。②纳米乳粒径大小、分布及电位测定：采用马尔文测定方法，取适量的纳米乳注入测试杯中，通过粒径分析仪测定纳米乳粒子的粒径大小和分布及zeta
电位。马尔文测定得到抗氧化粒径基本处于60nm左右。③纳米乳的电镜形态观察：分别各取一滴空白纳米乳和皮肤抗氧化功效纳米乳，置于覆有Formvar膜的铜网上，待自然晾干后，直接用透射电镜进行观察；同时，用2～3％磷钨酸钠对载有皮肤外用抗氧化功效纳米乳的铜网进行负染30min。然后在透射电子显微镜下进行形态观测并照相。纳米乳的电镜普通形态通常黑色物质为纳米乳小滴，而纳米乳负染形态白色物质则为纳米乳小滴，背景为黑色。④纳米乳类型的鉴定：采用染色法鉴定纳米乳的类型的主要原理是通过苏丹红(油性染料)和亚甲蓝(水溶性染料)在纳米乳中红色或蓝色的扩散快慢来判断纳米乳的类型：水溶性染料在O／W纳米乳扩散快，因为O／W纳米乳连续相为水相，水溶性染料在水相比在油相扩散快；同样道理，油溶性染料在W／O纳米乳扩散快，本发明抗氧化纳米乳属于O／W纳米乳。
2、Qipa皮肤抗氧化复合纳米乳的功效评价：纳米乳载体可使皮肤抗氧化功效成分的稳定性提高、透皮率大大提高、抗氧化效应突出、安全性高，为此在Qipa皮肤抗氧化复合纳米乳功效评价方面，将主要从产品的稳定性、透皮率、抗氧化效果以及安全性方面去考虑。
①通过采用高效液相色谱(HPLC)技术对该高通量抗氧化复合纳米乳中的抗氧化功效成分及其含量进行质量检测和控制，并分别采用不同的标准品进行对照，以观察各个抗氧化功效成分在纳米乳体系中添加前后的含量变化；②通过对该高通量抗氧化复合纳米乳的光照、不同温度、空气暴露、加速试验等稳定性指标进行观察；③采用改良Franz扩散池，离体大鼠皮肤为透皮模型，HPLC法测定Qipa皮肤抗氧化纳米乳接受液中功效成分的含量，比较该高通量抗氧化纳米乳和含有同等功效成分的其它皮肤抗氧化剂型体外透皮的累积透皮吸收量和皮肤渗透速率；④采用家兔皮肤刺激性试验以及人体临床试验，来评价该高通量皮肤抗氧化复合纳米乳对机体完整皮肤和破损皮肤外用刺激性大小及其安全性；⑤体外功效评价法：采用结晶紫或ESR法测定该纳米乳对氧自由基的清除能力，从而评价其抗氧化性；也可通过考察清除|，|-二苯基－2-苦味肼基自由基的能力，来评价考察该高通量纳米乳的抗氧化性能；⑥体内功效评价法：采用动物皮肤试验及人。体临床试验对该高通量皮肤抗氧化复合纳米乳的皮肤抗氧化功效进行评价，并与同类功效成分的不同剂型抗氧化产品进行比较。
结语
皮肤的氧化或过氧化损伤是皮肤抗衰老和美容的大敌，而皮肤抗氧化产品的研制和使用，对预防或对抗由氧自由基引起的皮肤氧化损伤，减轻皮肤的氧化压力，延缓的皮肤老化，保持皮肤青春和美丽等无疑具有重要意义。因此，在皮肤抗氧化产品越来越受到广大消费者关注和青睐的同时，不断提高抗氧化产品的质量、功效及技术含量、特别是研发新一代具有良好透皮性、靶向性、缓释／控释性、协同增效及高通量、高生物利用度的皮肤外用产品至关重要。在现有抗氧化产品基础上，本研究团队利用国际抗氧化网络体系为主要功效成分、并结合现代较理想经皮药物传递载体系统及促透皮渗透剂型一纳米乳，研制出一种新型皮肤抗氧化复合纳米乳产品。该产品组方中的抗氧化网络功效成分不仅能发挥它们各自的优势，且能起到共济协同、联合效应之作用，还能使功效成分之间相互保护、再生、并促使其进入细胞中，使起效时间更快，作用时间更长、实际效果更好，这是单一自由基清除剂效果不可比拟的；其次，抗氧化网络中的功效成分制备成纳米乳剂型后，使得功效成分的稳定性大大提高，解决了抗氧化成分容易在环境中被氧化破坏而失去抗氧化作用的问题；同时，抗氧化功效成分纳米化后，其粒径变小，分布均匀，透皮渗透好，与皮肤屏障结构的相溶性好，更容易透过表皮吸收，甚至可穿透全层皮肤，达到很好的抗氧化效果；同时，功效成分被包裹在纳米乳载体中与皮肤直接接触的量和时间减少，提高了产品的安全性；加上制备成的纳米乳剂型流动性好，清澈透明，晶莹剔透的有细微黄色的，略带乳光的分散体系，具有良好的感官性，且实际使用舒适性极佳；因此，该高通量皮肤抗氧化纳米乳组方优势加上其理想促透皮纳米乳剂型结合，使得Qipa高通量皮肤抗氧化纳米乳极具有应用价值和市场潜力。