孕酮在经前期综合征中的作用与机制研究进展
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[摘要] 经前期综合征是临床常见精神情感障碍性疾病，发生于育龄女性月经周期的黄体期，具有周期性发作的特征，病机复杂，尚未完全清楚。孕酮是女性性激素之一，参与调节月经周期，并可作用于脑内神经递质γ-氨基丁酸和5-羟色胺。本文就近年来孕酮在经前期综合征发生发展中的作用及机制研究进展进行了综述。
[关键词] 经前期综合征；孕酮；γ-氨基丁酸；5-羟色胺
[中图分类号] R711.51 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）07（c）-0154-03
经前期综合征（premenstrual syndromes，PMS）指育龄女性在月经前一周（黄体期）出现一系列情绪、心理和躯体症状、体征，月经来潮后自行缓解或消失，伴随月经周期规律性发作[1]。目前，世界上约30%的育龄女性患有PMS，5%～8%患有严重性PMS即经前烦躁障碍（premenstrual dysphoric disorder，PMDD），给个人、家庭和社会带来严重影响[1]，其病因病机和防治成为研究热点。因其仅在月经周期黄体期发生的规律性特征，学者们普遍认为月经周期激素变化与PMS/PMDD发生密切相关。近期，越来越多的研究显示，女性激素孕酮在PMS/PMDD病机中发挥重要作用，其机制与调节脑内神经递质γ-氨基丁酸（gamma aminobutyric acid，GABA）和5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）功能有关。
1 孕酮与PMS的相关性
1.1 正常女性月经周期孕酮变化特征
已知，在下丘脑-垂体-性腺轴作用下，女性月经周期性激素呈现规律性变化，由下丘脑分泌促性腺激素释放激素，作用于垂体产生卵泡刺激素和黄体生成素，促进卵巢卵泡发育，生成并释放雌激素，通过正反馈，促进黄体生成素分泌，卵巢发生排卵、黄体生成，并大量产生雌激素和孕酮，再通过负反馈使这两种激素快速减少[2]。因此，正常育龄女性在黄体期出现血清孕酮分泌高峰。
1.2 PMS患者月经周期孕酮变化
目前，PMS/PMDD患者月经周期雌激素、孕酮变化特征尚无定论，临床研究呈现不一致结果，但多数报道显示，PMS/PMDD患者黄体期孕酮及其代谢产物四氢孕酮异常。有研究发现，PMS患者的血清孕酮水平在卵泡期和黄体期下降，但雌激素水平均在正常范围，黄体期PMS患者的血清四氢孕酮水平低于对照组[3]。也有报道称，较对照组，PMDD患者在一般情况和精神压力时均呈现黄体期高水平的血清四氢孕酮，而且PMDD患者的四氢孕酮水平与孕酮的比值大[4]。还有研究显示，PMS患者在黄体后期卵泡刺激素、黄体生成素均较同年龄健康女性明显降低，血浆雌激素、孕酮含量较正常组无显著性差异，在卵泡早期雌激素水平明显低于正常组，血浆卵巢激素水平与促性腺激素水平改变在间隔时间上呈现明显的延迟[5]。动物实验则证实，使用孕酮撤退法可有效制备大鼠PMDD模型[6]。最新的临床研究也证实，应用避孕药物（含孕酮）可有效治疗PMDD[7]。国内中医临床研究显示，PMS肝气逆证患者黄体期孕酮分泌高峰阙如[8]。由此可见，孕酮及其代谢物四氢孕酮水平异常为PMS/PMDD病机的重要内容。
2 PMS的孕酮与脑内GABA和5-HT功能关系及其作用机制
2.1 PMS脑内GABA功能异常
GABA是脑内主要的抑制性神经递质，1997年，瑞典学者发现，PMS患者对GAGA受体激动剂苯二氮卓反应性降低，从而提出GABA参与调控PMS的观点[9]。质子磁共振波谱研究显示，PMDD患者月经周期的脑皮层GABA水平较正常对照者明显不同，提示脑内GABA系统参与PMDD病机[10]。近年来，PMDD大鼠模型实验证实，模型大鼠脑内GAGA受体A（GABAAR）表达减少，构型改变，GAGA介导的中枢抑制降低[6，11]。孙世光[12]通过血清药理学和膜片钳实验发现，PMS肝气逆证模型大鼠血清可导致原代培养的大鼠海马神经元出现GABAAR介导的Cl-电流明显异常。
GABAAR是Cl-通道的门控受体，广泛存在于中枢神经系统，其中皮质为最密集，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。GAGAAR由α、β、γ、δ等多种亚单位构成，β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有激动剂苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA与GABAAR的结合而使Cl-通道开放的频率增加，导致更多的Cl-内流[13]。由此可见，脑内GABA功能低下亦是PMS病机之一，GABAAR在调控中起关键作用。
2.2 PMS脑内5-HT功能异常
精神情感症状（抑郁、易激惹、焦虑、愤怒等）为PMS/PMDD诊断标准必备条件。大量精神情感障碍性疾病（抑郁症、焦虑症等）研究早已证实，脑内5-HT功能异常导致情绪和行为性症状。已有的临床研究表明，PMDD患者脑内5-HT功能降低，运用5-HT再摄取抑制剂、促5-HT释放剂、5-HT前体、5-HT受体拮抗剂等药物提高脑内5-HT功能均可有效改善PMDD症状，机制主要涉及5-HT水平和5-HT1A受体功能异常；目前，选择性5-HT再摄取抑制剂是公认的PMDD治疗一线药物，通过维持突触间隙5-HT水平发挥作用[14-15]。动物实验证实，5-HTR1A和5-HTR3均参与调控孕酮撤退法导致的大鼠PMDD抑郁[16]。薛玲[17]、巢玉彬等[18]发现，脑内5-HT含量和5-HTR1A异常均参与PMS肝气逆证病机。
已知，脊椎动物脑内5-HT主要由位于中缝背核的5-HT能神经元合成，再经神经纤维输送到不同脑区，释放到突触间隙。5-HTR1A位于突触前、后膜，通过耦联Gi/Go蛋白，抑制腺苷酸环化酶的活性，使第二信使环腺苷酸单磷酸酯的生成减少；同时激活K+通道，形成抑制性突触后电位，进而启动细胞效应；并可通过激活磷脂酶C促进磷酸肌醇水解启动细胞反应；其拮抗剂WAY-100635通过阻滞突触前5-HTR1A来阻断5-HT释放的负反馈，从而解除对5-HT在突触后区域释放的抑制，使5-HT释放增加而激活突触后的5-HTR1A产生抗抑郁作用[19]。5-HTR3同样位于突触后膜，主要由A、B两种亚单位组成，属于门控阳离子通道，激活后对Na+、K+和Ca2+均可通透，从而调节神经元膜电位，介导神经信号传导[20]。由此可见，脑内5-HT生成和受体亚型5-HTR1A、5-HTR3表达水平及其介导的信号通路和神经元膜电位改变均是PMS/PMDD脑中枢5-HT异常的关键因素。
2.3孕酮对脑内GABA和5-HT功能的调节及其机制
作为神经甾体类固醇类激素，孕酮主要由卵巢黄体产生，与其代谢产物均可透过血脑屏障进入脑内，也可由胆固醇或其前体在相应酶的作用下在神经系统内合成。近期的恒河猴实验证实，孕酮干预可有效促进中缝背核5-HT能神经元树突棘和突触相关基因及蛋白表达，提高兴奋性谷氨酸的摄入和转化，进而增加5-HT合成[21-22]。
孕酮与其他神经甾体类固醇激素是GABAAR的主要内源性调节剂，既可通过与GABAAR的结合，又能通过影响GABA的摄取而协调神经元的兴奋和抑制活动[23]。研究也发现，四氢孕酮可直接与脑内GABAAR结合，不仅可影响其表达水平，而且可改变其构型，抵抗进一步活化，最终降低GAGA介导的中枢抑制从而影响神经递质功能；大鼠海马脑片研究也证实，四氢孕酮可通过GABAAR介导发挥神经元保护作用[24-25，11]。上述报道说明孕酮及其代谢物四氢孕酮与GABAAR亚基存在反馈调控，GABAAR亚基的重构研究可以为神经甾体提供更有效的作用靶点。
3 问题与展望
综上所述，孕酮及其代谢物四氢孕酮变化、脑内GABAAR介导的GABA功能和5-HT功能在PMS/PMDD中枢机制中至关重要，且孕酮可调节脑内GABA和5-HT功能。根据已有的文献，可以推测：孕酮及其代谢物四氢孕酮水平异常，进一步影响脑内GABAAR介导的GABA功能及5-HT功能，从而导致精神情感障碍在PMS/PMDD发生发展中起关键作用。目前，尚未见到PMS/PMDD孕酮和脑内GABA、5-HT功能关系与作用机制报道，因此，该方向可作为PMS/PMDD病机及防治研究的新切入点。
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（收稿日期：2014-03-26 本文编辑：任 念）