脂蛋白(a)与脂肪肝相关性探讨
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[摘要] 脂肪肝是多种肝脏疾病发展中的一种病理过程，其发病的诱因比较多，而在病理变化中主要为肝细胞内甘油三脂蓄积过多。从脂肪肝发病的机制上来说，脂肪肝是由于输入肝脏的脂肪及脂肪酸过多、肝脏合成脂蛋白障碍和脂肪酸在肝氧化不足导致脂蛋白（a）表达过高所致。本文概述了脂肪肝与脂蛋白（a）的临床现状，分析了脂肪肝的发病机制，探讨了脂肪肝与脂蛋白（a）的相关性，提出了基于脂蛋白（a）的脂肪肝预防干预措施。
[关键词] 脂蛋白（a）；脂肪肝；相关性
[中图分类号] R446.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2014）22-0158-03
[Abstract] Liver Fatty liver disease is the development of a variety of a pathological process， the incidence of more incentives， the main pathological changes in the excessive accumulation of triglycerides in the liver cells. From the mechanism of fatty liver disease， the fatty liver due to excessive input of fat and fatty liver， liver disorder lipoprotein synthesis and fatty acid oxidation in the liver leads to lack of lipoprotein （a） the expression is too high. This paper begins with an overview of the clinical status of fatty liver and lipoprotein（a）， the analysis of the pathogenesis of fatty liver， fatty liver and discussed lipoprotein （a） the correlation is proposed based on fatty liver lipoprotein （a） prevention interventions.
[Keywords] Lipoprotein （a）； Fatty liver； Relevance
脂肪肝（fatty liver）是由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变，已成为威胁人类健康的常见疾病，并且当前在我国的发病率越来越高[1]。但脂肪肝属于可逆性疾病，若是发现较早，并且能及时治疗，能有效改善预后[2]。肝脏是机体重要的代谢器官，具有重要而复杂的生理功能，包括代谢、排泄、解毒功能和各种凝血因子的生成[3]。从发病机制上分析，脂肪肝是遗传-环境-代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，常有血脂含量增高，涉及到很多脂蛋白的变化，表现为高甘油三酯血症、高胆固醇血症及脂蛋白（a）和总游离脂肪酸的升高。其中脂蛋白（a）是一种富含胆固醇的血浆脂蛋白，是很多心肝肾疾病的独立危险因素[4]，而50%左右的高脂血症患者可出现肝脏脂肪浸润，尤以高甘油三酯血症患者脂肪肝发生率最高。本文具体探讨了脂蛋白（a）与脂肪肝的相关性，现报道如下。
1 脂肪肝与脂蛋白（a）
1.1 脂肪肝的发病分析
肝脏在全身脂质代谢中起着十分重要的作用，肝细胞通过合成、转运和分解等方式，调节体内及肝内脂质的动态平衡[5]。并且由于肝脏脂肪代谢紊乱，脂质动态平衡失调，至导致肝细胞内脂肪蓄积形成脂肪肝。正常肝脏的脂肪含量约占肝湿重的5%左右，当组织学上肝的脂类含量达到肝重45%左右或者肝内脂类含量超过肝脏湿重的15%左右时可称为脂肪肝。少数遗传性疾病的脂肪肝则主要由胆固醇在肝内沉积所致，多数脂类为甘油三酯。调查显示，若肝内脂质的重量占肝重的10%～24%为中度脂肪肝；占肝重25%～50%及以上者，即为重度脂肪肝。
1.2 脂蛋白（a）
脂蛋白是指血浆脂蛋白中的蛋白质部分，主要有A、B、C、D、E五类，脂蛋白（a）就是载脂蛋白的一个分类类型。其作用主要有运载脂类物质以及稳定脂蛋白结构，在脂蛋白的代谢中起到促进脂类的运输、调节酶活性以及引导血浆脂蛋白与细胞表面受体结合等重要作用。在临床诊断治疗中，凡化验所见载脂蛋白（b）、载脂蛋白（a）、低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯中任何一项增高及各项均增高，或载脂蛋白（a）、高密度脂蛋白胆固醇中任何一项下降，均为异常，上述指标也是肝脏疾病的高危因素，同时也是动脉粥样硬化性心脑血管疾病的危险因素[6]。
2 脂肪肝的发病机制分析
2.1 甘油三酯
脂肪肝是由于肝脏自身或者其他原因使过多的脂肪在肝细胞内沉积而形成的疾病，在现代环境下，饮食不规律、缺乏体育锻炼等都为脂肪肝的形成创造了条件[7]。常规研究认为脂肪肝是由中性脂肪过量蓄积所致，其主要脂类是甘油三酯，也可因磷脂或胆固醇蓄积而致。比如肥胖患者往往伴有内脏的脂肪浸润，但是肥胖不是脂肪肝的独立危险因素[8]。当前很多学者探讨了高密度脂蛋白与甘油三酯的相关性，结果显示高密度脂蛋白与甘油三酯在脂肪肝患者中呈负向相关性，比如甘油三酯升高是脂肪肝患者主要的血脂特点，尤其是甘油三酯升高与脂肪肝关系密切[9]。而高密度脂蛋白的代谢与脂肪肝的发生也可能存在联系，但无密切相关性[10]。
2.2 代谢综合征
脂肪肝是以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，涉及的因素包括遗传-环境-代谢应激等相关因素。而代谢综合征是以胰岛素抵抗为中心环节的一组代谢紊乱性疾病。研究表明脂肪肝与代谢综合征关系密切，脂肪肝为代谢综合征的重要组成部分之一。研究显示脂肪肝患者多伴随有中心肥胖、高血压、血脂异常、血糖升高，严重者可以引起心脑肾血管病，是心脑肾血管病的早期警报器[11]。
同时肝脏脂质代谢稳态的变化是构成各种类型脂肪肝的基础，脂肪酸的内源性增加是由于线粒体β-氧化障碍，而肝细胞对脂肪酸的摄取多于分泌，导致肝脏摄取脂肪酸增加，也促使脂肪酸在肝内积聚，使脂肪酸代谢降低并转为其他代谢，形成脂肪肝。
3 脂肪肝与脂蛋白（a）的相关性
3.1 脂肪肝促进脂蛋白（a）表达的升高
脂蛋白（a）是一种特殊独立的血浆脂蛋白，是1963年挪威遗传学家Berg在研究低密度脂蛋白的遗传变异时发现的[12]。而脂肪肝是由于甘油三酯的合成与分泌不平衡所致，主要原因在于肝脏本身合成代谢不平衡，而肝脏以外其他疾病引起的脂肪肝为可逆性病变。当前脂蛋白检查也是肝功能检查常见的一项，肝炎、急性活动性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、肝癌等肝脏疾病，是引起脂蛋白（a）偏高的主要原因，患有肝脏疾病的患者，其肝脏受到不同程度的损害，肝脏的合成、代谢等功能发生障碍，肝功能出现异常，直接导致脂蛋白（a）呈现50%幅度的偏高。当前检测试剂盒多选择北京九强生物有限公司生产的脂蛋白（a）检测试剂盒，仪器选用日立7600-020全自动生化分析仪。
3.2 脂蛋白（a）的转运
在脂蛋白（a）的转运中，游离脂肪酸进入肝脏后，游离脂肪酸可在脂酰辅酶A合成酶作用下活化为脂酰辅酶A，部分脂酰辅酶A再酯化形成甘油三酯、磷脂或胆固醇脂，用于合成脂蛋白，转移到肝外组织利用。同时部分氧化生成酮体，被肝外组织利用。还有的可在线粒体内进行彻底β-氧化形成二氧化碳，所产生的能量被肝脏利用。同时肝脏合成的甘油三酯以脂肪微粒形式贮存于细胞质中，溶酶体脂酶可使其水解。
而在肝脏合成中，中间密度脂蛋白的主要脂质是甘油三酯和胆固醇，部分经肝脏摄取，主要载脂蛋白为B100和E；而脂蛋白主要具有转运甘油三酯和胆固醇至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸的功能；而高密度脂蛋白从肝外组织吸收游离胆固醇后，游离胆固醇后在卵磷脂胆固醇酰基转移酶的作用下转化为胆固醇脂，然后转移给低密度脂蛋白；部分可促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布。而脂蛋白（a）又是高密度脂蛋白的一个组成部分，高密度脂蛋白本身又可进行周转，在这种稳定状态下，其采用的胆固醇酯必会被运送到其他脂蛋白上，并发生分解代谢。而低密度脂蛋白中胆固醇的含量占50%以上，也被称为富含胆固醇的脂蛋白。低密度脂蛋白中载脂蛋白几乎全部为apoB100，占体内低密度脂蛋白代谢的72%左右，大多数低密度脂蛋白是由肝脏内和肝外的低密度脂蛋白受体进行代谢，其余的低密度脂蛋白则经由非特异性、非受体依赖性的途径进行代谢。从功能上来说，脂蛋白（a）犹如一种“程序剂”，高密度脂蛋白作为胆固醇的接受体，参与氧化低密度脂蛋白的逆向转运，降低其引起的损伤；并且可以通过与受体相互作用介导胆固醇从动脉壁内膜流出并逆行运至肝代谢参与氧化低密度脂蛋白的逆向转运，还可抑制低密度脂蛋白的氧化。
3.3 脂蛋白（a）与脂肪肝的发生
当前研究证实脂蛋白（a）是脂肪肝的危险因素，具体机制在于脂蛋白（a）聚集于动脉内膜，损伤内皮细胞，血管壁通透性增加，使携带大量胆固醇的脂蛋白（a）能与动脉壁大分子糖胺聚糖结合形成复合物，具有促进动脉粥样硬化作用，也能促进脂肪肝的发生[13，14]。同时脂蛋白（a）可促进可溶性黏附分子血管细胞黏附分子-1和E-选择素等表达，单核细胞的黏附能力增强，进而促进单核细胞黏附及跨内皮细胞的迁移运动，促进脂肪肝的发生。并且由于纤溶酶原激活受到抑制，可以抑制平滑肌细胞迁移并增殖，导致血液脂质改变，形成肝脏疾病[15，16]。
4 基于脂蛋白（a）的脂肪肝预防干预措施
长时间过量饮酒会引起脂蛋白（a）偏高，这时一定要停酒，若以后不饮酒，脂蛋白（a）就会恢复正常。而妊娠期间的脂蛋白（a）偏高是正常的生理现象[17]。服用抗癫痫药物会引起脂蛋白（a）偏高，停药后，即可恢复正常。肝脏出现异常，患有慢性肝炎时也会引起脂蛋白（a）偏高，若不及时治疗，容易转化为肝硬化。同时需要积极调节脂类代谢，调整食物中蛋白质和氨基酸水平能有效降低脂肪合成和沉积，达到降低脂肪含量的目的[18]。而减肥是肥胖性脂肪肝的常规治疗措施。需要通过应用二甲双胍、噻唑烷二酮类（罗格列酮）以及瘦素改善胰岛素抵抗能力以减少肝细胞内脂质沉积。节食、多动和修正不良行为是减肥的基本方法，也是防治脂肪肝进展的重要措施[19，20]。
肝脏既参与甘油三酯的代谢也参与胆固醇的代谢，脂肪肝是遗传-环境-代谢应激相关因素所致的以肝细胞脂肪变性为主的临床病理综合征，常有血脂含量增高，涉及到很多脂蛋白的变化，是由于输入肝脏的脂肪及脂肪酸过多、脂肪酸在肝氧化不足和肝脏合成脂蛋白障碍所致，使脂蛋白（a）的表达升高。而脂肪肝的防治主要在于控制饮食、合理营养、加强体育锻炼、减轻体重、降低甘油三酯与脂蛋白（a），以利于预后的改善。
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（收稿日期：2014-04-14）