阿莫西林克拉维酸钾颗粒(4:1)工艺研究及稳定性考察

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摘要：β-内酰胺酶抑制剂能有效地抑制β-内酰胺酶的活性，与β-内酰胺抗生素联合用药可扩展抗生素的应用范围。本阿莫西林克拉维酸钾颗粒为阿莫西林与克拉维酸钾以4：1组成的复方制剂。本试验研究阿莫西林克拉维酸钾颗粒（4：1）生产工艺处方，考察温度、湿度、光线及不同包装材料对本制剂的影响。

关键词：β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶 工艺研究

1、处方依据

参照中国药典2010版二部标准[1]及国家食品药品监督管理局标准YBH04412009标准[2]，本品每包含阿莫西林0.125克，克拉维酸0.03125克。本品为白色至淡黄色颗粒或混悬型颗粒或细颗粒，气芳香，味甜。处方中大部分为庶糖外，只加少量的填充剂、助流剂和芳香矫味剂。

2、处方及工艺

本品阿莫西林克拉维酸钾混粉具有较强的吸湿性，遇光、热、湿度均不稳定，易分解。故本品采用干法制粒法工艺生产，同时选用引湿性小的干燥辅料，进一步保证药物在贮藏期间的稳定性。经试验确定1000包的处方为；阿莫西林125克、克拉维酸钾31.25克、庶糖1338克、无水乳糖419克、微晶纤维素适量、微粉硅胶适量，香精适量。

3、制备工艺流程

3.1将阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾混粉（2：1），按阿莫西林克拉维酸钾重量比（4：1）计算投料量。

3.2将辅料庶糖、微晶纤维素、微粉硅胶于90℃ 烘干4小时，庶糖水分小于0.1%，微晶纤维素、微粉硅胶水分均小于2.0%，并过5号筛备用。

3.3在相对湿度小于25%，温度20℃以下的条件下，用逐级稀释法将阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾（2：1）、处方量的辅料混合均匀，测定含量、有关物质、酸度。

3.4用干法制粒机将上述配料进行干法制粒，颗粒经总混后测定颗粒的含量、有关物质、酸度、粒度。

3.5用两种材质的复合膜袋进行包装。

4、含量测定

4.1色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L以磷酸二氢钠溶液（取磷酸二氢钠7.8克，取加水900ml而使溶解，用10%磷酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH值至4.4±0.1，加水稀释至1000ml）-甲醇（95：5）为流动相；检测波长为220nm。取阿莫西林克拉维酸系统适用性试验对归照品，加流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.8mg的溶液，取20ul注入液相色谱仪，记录的色谱图应与标准图谱一致。

4.2样品测定

取装量差异项下的内容物，研细，精密称取适量（约相当于平均装量），加水适量，超声使溶解并定量稀释制成每1ml中含阿莫西林0.5mg的溶液，滤过，立即精密量取续滤液20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图。

5、稳定性试验考察

5.1高湿对稳定性的影响

取制好的颗粒露置于开口的称量瓶中。置于相对湿度75±5%的条件下10天。于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性（结果见表一）。本品结果显示：颗粒颜色明显变深，呈褐色；阿莫西林含量由0天的103.5%降至10天时为80.7%，克拉维酸3天几乎全部分解。

5.2光线对稳定性的影响

将制好的颗粒放于4500±500 LX光橱中10天，于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性（结果见表一）。本品结果显示：颗粒由类白色逐渐变为黄色颗粒，有关物质明显增加，由0天的单个杂质峰面积为对照溶液两个主峰面积的0.05倍，各杂质峰面积和为对照溶液两个主峰面积和的0.13倍，至10天时单个杂质为主峰面积的1.70倍，各杂质总和为主峰面积的6.3倍。

5.3温度对稳定性的影响

取制好的颗粒，置于称量瓶中，将称量瓶瓶口用少量凡士林封口。置于温度60℃的条件下10天。于0、1、3、5、10天取样考察其稳定性（结果见表一）。结果显示：外观颜色变深，10天时为黄色颗粒，阿莫西林含量由0天时的103.5%下降至10天时的96.5%，克拉维酸下降明显，由0天的106.2%至10天时全部分解。

5.4包装材料对稳定性的影响

将合格颗粒用两种不同材质的复合膜进行分装（一种为PET/复铝/CPP，一种为PET/复铝/PE），再装入中袋（内加干燥剂），在高湿度（相对湿度92.5%）条件下存放10天，分别于0天、5天、10天取样考察其稳定性（结果见表二）。

参考文献：

1、中华人民共和国药典2010版二部

2、国家食品药品监督管理局标准

YBH04412009标准