局部晚期宫颈癌研究进展
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【摘要】 宫颈癌是常见的女性恶性肿瘤。在我国，大多数患者初诊时病变多为中晚期，预后很差。近年来，肿瘤学专家在这方面做了大量探索，普遍认为，对中晚期肿瘤的治疗应从原来的单一的以放射治疗为主的治疗转变为以放疗、化疗、手术多种方式联合的综合治疗模式，并取得了令人鼓舞的结果。但目前对术前辅助放疗、新辅助化疗、同步放化疗等治疗手段各有其优势与不足，为了寻找更好的治疗方法，既能提高局部晚期宫颈癌的治愈率，降低其毒副反应，又能提高患者生活质量，现对局部晚期宫颈癌治疗研究现状作一综述。
【关键词】 局部晚期宫颈癌； 手术治疗； 放疗； 新辅助化疗； 同步放化疗； 综合治疗
Progression of Locally Advanced Cervical Cancer/LI Jia，WU Hua.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：147-150
【Abstract】 Cervical cancer is the third most common type of cancer in women worldwide.In our country，the prognosis is poor because the patients were locally advanced cancer when they were first diagnosed.In recently years，oncologists have done a lot of researches in this area and have got some encouraging achievements.They believed that the treatment of locally advanced cervical cancer should be change，from the single-based radiotherapy to a comprehensive treatment with chemotherapy，radiation and surgery.However，neoadjuvant chemotherapy，concurrent chemoradiotherapy，preoperative adjuvant radiotherapy have their own advantages and disadvantages.In order to find a better treatment，not only improve the efficacy，but also reduce the side effects，we will do a summary in locally advanced cancer.
【Key words】 Locally advanced cervical cancer； Surgical treatment； Radiotherapy； Neoadjuvant chemotherapy； Concurrent chemoradiotherapy； Comprehensive treatment
First-author’s address：Guangdong Medical College，Zhanjiang 524023，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.057
宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率仅次于乳腺癌，严重危害女性的健康。据统计2008年全球宫颈癌发病人数约为529 800例，死亡人数约为275 100例，是世界范围内女性最常见的第三大肿瘤，其中85%的病例发生在发展中国家，是女性肿瘤致死的第二位原因[1-2]。
目前宫颈癌治疗手段主要包括手术、放疗、化疗和多种治疗方式联合的综合治疗。对于早期宫颈癌（Ⅰa～Ⅱa期），治疗可选择单纯根治性手术（广泛性子宫切除±盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术）或根治性放疗，预后良好，其5年生存率达90%，对其中原发肿瘤>4 cm的Ⅰb2～Ⅱa期患者，其主要治疗手段以同步放化疗为主，其次为手术（2009年NCCN指南同步放化疗为Ⅰ类证据，手术则为ⅡB类证据）；而对于中期和局部晚期宫颈癌（ⅡB、ⅢA期），其治疗手段仍以放射治疗为主，其5年生存率徘徊在50%～70%和30%～50%之间[3]。对ⅢB-Ⅳ期则以系统的全身治疗为主，预后差，5年生存率为10%～45%[4]。
目前对于局部中晚期宫颈癌，多数以放射治疗为主，因其局部病变范围较大存在大量乏氧细胞，对放疗不敏感，局部控制较手术差，易出现肿瘤未控、复发及转移，疗效欠佳，预后不良，生存率低。对于局部中晚期宫颈癌，妇科和肿瘤学专家虽然经过多年的研究，但疗效仍不理想，5年生存率徘徊在50%～70%和30%～50%之间，成为宫颈癌热点研究问题[3]。
近年来，由于放疗技术提高、新的化疗药物不断研发成功和微创手术推广，使得局部中晚期宫颈癌经治放疗、化疗和放化疗后肿瘤分期获得提前，使更多局部中晚期宫颈癌患者获得手术机会。近年来，肿瘤学专家在这方面做了大量探索，普遍认为对中晚期肿瘤的治疗应以放疗、化疗、手术多种方式联合的综合治疗模式为主，并取得了令人鼓舞的结果，但术前辅助放疗、新辅助化疗、同步放化疗联合手术等治疗手段各有其优势与不足。因此，为了寻找更好的治疗方法，既能提高局部晚期宫颈癌的治愈率，降低其毒副反应，又能提高患者生活质量，成为局部中晚期宫颈癌治疗的研究热点。现对局部晚期宫颈癌治疗研究现状作一综述。
1 术前辅助放疗
术前辅助放疗主要包括术前腔内照射及术前体外照射治疗，术前腔内放疗的主要适应证为ⅠB2～ⅡA期宫颈癌，肿瘤直径>4 cm，具有手术指征的患者，以缩小肿瘤，减小肿瘤体积，有利于子宫旁及阴道旁的切除，降低肿瘤细胞活性及术中播散，减少局部复发，提高存活率[5]。赖淑贞等[6]对62例ⅠB～ⅡA期巨块型宫颈癌分别行术前252锎（252Cf）中子腔内后装放疗和新辅助化疗，随机分组研究结果显示，术前放疗组与术前化疗组有效率分别为90.9%、72.4%（P=0.057），组织学完全缓解率为24.2%、3.4%（P=0.02），两组间手术时间、术后尿潴留发生率差异无统计学意义（P>0.05）；术前放疗组术中出血量较多，两组比较差异均有统计学意义（P=0.02）。
而对于局部晚期宫颈癌（locally advanced cervical cancer，LACC），即是具有不良预后因素的高危宫颈癌，广义包括Ⅰb～Ⅳa期，狭义是指局部肿瘤肿瘤直径≥4 cm的早期宫颈癌。由于肿瘤体积过大，范围较广，边缘部分超出常规宫颈癌有效放射治疗曲线范围，使放射剂量不足，治疗后复发率高，单纯放疗疗效不好，而单纯手术疗效亦不理想。学者建议予全量放疗（腔内照射+体外照射）后再予筋膜外全子宫切除术，认为可明显减少盆腔复发率。但临床疗效不高，低于新辅助化疗及同步放化疗，目前已较少应用于临床。Kornovski等[7]对86例ⅡB期宫颈癌分别行术前辅助放疗，新辅助化疗，单纯放疗或手术，结果显示术前辅助放疗后OS和DFS分别为76%和80%，局部和远处复发分别为6%和14%，与单纯手术相比未见明显差异。黄萍等[8]将60例ⅠB2期和ⅡA期宫颈癌患者随机分为单纯放疗组和同步放化疗组，评价近期疗效及毒副反应，结果提示，术前放疗组和放化疗组总有效率（CR+PR）分别为76.7%和93.3%，差异无统计学意义。关于术后病理完全缓解率方面，放化疗组（36.7%）明显高于放疗组（13.3%），差异有统计学意义（P
2 新辅助化疗
新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指患者在手术或放疗前行2～3个疗程的化疗，主要针对局部晚期宫颈癌（LACC），其目的是缩小肿瘤体积，改善宫旁浸润，降低肿瘤的临床分期，让原来不能手术的患者获得手术机会，并且有利于肿瘤完整切除，减少术中播散及术后转移，消灭微转移灶和亚临床病灶，改善长期生存。在新版的FIGO临床实践指南中，新辅助化疗+根治性手术+辅助放化疗或放疗的治疗模式已经被列为对肿瘤直径≥4 cm的Ⅰb2～Ⅱa期患者的一种治疗选择。
目前用于NACT化疗药物有多种，包括顺铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、博来霉素、丝裂霉素、长春新碱等，近年来，随着新型化疗药物的研发，紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、伊立替康等药物也在临床上得到广泛应用，目前宫颈癌NACT尚无标准化疗方案，国内外学者倾向于以铂类为基础的联合化疗为最佳方案。联合化疗较单药化疗有较好的有效率及完全缓解率。常见的方案有PVB、TIP、TP、BIP、TP。近年来，较多使用的方案为紫衫醇+顺铂或紫杉醇+卡铂，临床有效率高，为复发或转移宫颈癌一线化疗方案。
NACT近期疗效肯定，国内外临床研究资料表明，局部晚期的宫颈癌行术前新辅助化疗能显著增加手术切除率，降低淋巴结转移、宫旁浸润和脉管癌栓的发生比例，但对于新辅助化疗的远期疗效存在争议，国内外文献结论不一致。Yin等[10]对新辅助化疗+手术（NACT+RS）、单纯手术（RS）、同步放化疗（CCRT）三种治疗方式的长期生存率进行回顾性统计分析，结果显示NACT+RS、CCRT和RS和的5年DFS分别为85.0%、77.44%和52.94%（P
新辅助化疗已成为局部晚期宫颈癌综合治疗的重要手段之一，其治疗安全有效，降低临床分期，使部分患者肿瘤体积缩小，提高手术切除率，延长生存期和提高生活质量，在各期治疗中具有一定的意义，但仍存在一些亟待解决的问题，如标准化疗方案的选择，化疗药物敏感性的预测，给药途径的选择，仍需大规模的基础研究及大样本的前瞻性临床试验进一步研究与评估。
3 同步放化疗
同步放化疗（concurrent chemotherapy and radiotherapy，CCR）就是在不间断放疗的同时进行化疗。主要用于局部晚期宫颈癌，广泛淋巴结转移及全身转移宫颈癌，复发转移宫颈癌。其作用机制不是单纯放疗和放疗的简单相加，而是通过化疗药物对放射的增敏作用和对癌细胞的杀伤作用，抑制肿瘤细胞损伤后修复，减少乏氧细胞比例，促使肿瘤细胞同步进入放疗敏感期，从而提高宫颈癌放疗的局部控制率，减少远处转移和提高患者生存率。1999年先后报道由GOG、RTOG、SWOG进行的5个以顺铂为基础的同步放化疗大样本前瞻性随机对照临床研究，结果提示以顺铂为基础的同步放化疗综合治疗较单纯放疗有明显的生存优势，能使宫颈癌复发及死亡风险分别下降50%和40%[15-19]。被美国国立癌症研究院（NCI）推荐为中晚期宫颈癌治疗的新标准。
根治性放疗包括腔内近距离放疗（ICBT）及盆腔外照射（ERBT），近年来，随着技术的发展，腔内治疗已经由原来的低剂量后装治疗过渡到高剂量后装治疗和脉冲剂量率近距离治疗（PDRR），具有治疗时间短、疗效确切、并发症少的优点，受到广泛应用。而外照射方面，随着计算机技术发展，在三维适型照射治疗的基础上诞生了调强适型放疗（IMRT），对比于盆腔前后对穿野或四野箱式常规放疗（CRT），可改善靶区剂量分布，减少消化道、泌尿系及骨髓的毒副作用，保护正常组织，从而较为有效地提高肿瘤的治疗增益比，促进肿瘤局部控制，被认为是21世纪宫颈癌放射治疗的趋势和方向。日本Toita等[20]研究显示，同步化疗、盆腔外照射联合高剂量腔内照射（HDR-ICBT）2年DFS及盆腔控制率分别为66%及73%，疗效与低剂量腔内照射相似，但并发症发生率降低。
同步放化疗采用的化疗药物与前述的NACT的药物基本相同，但最佳的化疗方案尚不明确，单药或药物联合，放化疗联合治疗的适宜剂量尚未确定。目前的同步放化疗方案中大多含有顺铂，顺铂是单药治疗宫颈癌最有效的化疗药物，有效率可达25%以上。Green等[15]在研究中指出，使用含有顺铂的同步放化疗方案的患者生存率要高于使用不含顺铂的同步放化疗方案。
同步放化疗的临床疗效确切，无论回顾性研究还是前瞻性研究均认为同步放化疗疗效优于单纯放疗，且耐受性良好，能够延长患者的无病生存期（DFS）和总生存率（OS）。大多数学者将同步放化疗作为局部进展期宫颈癌的首选治疗，对不能手术的局部进展型宫颈癌患者术前行同步放化疗可增加手术机会。
Kudaka等[21]研究显示，同步放化疗（CCRT）安全有效，96.9%患者获得病理完全缓解。5年OS和DFS分别为72.0%和69.3%，5年局部和远处DFS分别为83.0%和75.1%。CCCMAC[22]对局部晚期宫颈癌同步放化疗的临床研究进行了荟萃分析，同步放化疗较单纯放疗5年生存率提高6%，减少局部及远处的复发转移，降低19%的死亡危险，提高DFS，但其血液学毒性及胃肠道反应增加。Nagy等[23]对566例局部晚期宫颈癌患者随机对照研究，结果提示同步放化疗组5年生存率（74%）明显优于单纯放疗（64%）（P
最近研究提示，同步放化疗后行手术能够进一步提高局部控制率，减少盆腔复发及远处转移，提高患者生存率，减少不良反应，是目前研究的热点。但其方案目前仍在探索之中。国内外学者对此作了一些Ⅰ～Ⅱ期研究，但具体采用的放疗，化疗方案无统一定论。化疗方案的选择多为以顺铂为基础的方案，顺铂用量为20～60 mg/m2之间，或联合氟尿嘧啶（600～1000 mg/m2），每周重复或每3周重复。盆腔外照射剂量多选择在39.6～45 Gy之间，常规分割（1.8～2 Gy/F），加或不加腔内后装治疗（15 Gy），经治疗后约98%的患者可顺利手术切除病变。其不良反应主要为骨髓抑制和消化道反应，均为一过性，经对症治疗后均可恢复。Kundargi等[24]对未能行腔内照射治疗的38例局部晚期宫颈癌患者给予同步放化疗后手术，术后随访36个月，未见肿瘤复发，总生存率为71%。其主要的并发症为术后术口感染、麻痹性肠梗阻、膀胱收缩乏力，无治疗相关死亡。Cetina等[25]对80例局部晚期宫颈癌患者进行回顾性分析，结果显示同步放化疗后行手术或腔内后装照射的无进展生存率和总生存率无差异，但急性和晚期毒性则有所不同。腔内后装照射治疗的并发症多为慢性直肠炎，而手术治疗则是手术和肾积水的急性并发症。对于ⅠB2～ⅡB期宫颈癌，同步放化疗后行根治手术疗效良好，但仍需随机实验以进一步评价手术的疗效。Ferrandina等[26]对184局部晚期宫颈癌患者行盆腔外照射同步予PF方案化疗，对治疗后的临床疗效进行观察，临床反应率达96.1%，174例行根治手术，124例（71.3%）术后病理提示完全病理缓解或微小浸润，中位随访58个月，复发42例和死亡40例，5年DFS分别为75.5%，而5年OS为77.4%。术后病理显示无残留病变者较肿瘤残留者有较长的DFS。
目前对同步放化疗后手术的Ⅲ期随机对照研究，国内外文献较少。我国学者曲思娆等[27]对120例Ⅰb～ⅡA期宫颈癌患者分别给予术前单纯放疗，新辅助化疗或同步放化疗，结果提示术前同步放化疗和新辅助化疗可使肿瘤体积在短时间内缩小明显，有利于手术，近期有效率为90%及85%，显著高于单纯放疗（55%）（P
从上述文献表明，同步放化疗后行手术可以获得较好的临床缓解率，病理缓解率，较长的无进展生存率及总生存率，5年生存率可达78%～85%之间，其中术前放化疗后手术时病理完全缓解（CR）的患者长期生存率较高，5年生存率可达90%，疗效显著。但同步放化疗的毒性反应明显增加，一方面表现在同时放化疗的治疗毒性反应，主要是骨髓抑制和消化道反应，另一方面为术中、后并发症较单纯手术增加。手术中的不良反应包括膀胱、输尿管、大血管的损伤，术后短期不良反应包括发热、输尿管水肿、肠梗阻、深静脉血栓、阴道膀胱瘘，治疗后长期并发症包括放射性膀胱炎、淋巴囊肿、肾积水等。虽然治疗不良反应发生率较高，但术中、术后的死亡率并不很高，治疗毒性反应是可以接受的。
对于局部晚期宫颈癌，虽然各种治疗手段很多，但最新研究提示同步放化疗后行手术可以获得较好的临床缓解率，病理缓解率，较长的无进展生存率及总生存率。同步放化疗后手术较单纯放疗后手术、新辅助化疗后手术、直接手术有更好的总生存率、无进展生存率和局部控制率，能够明显降低肿瘤复发及致死亡的风险。虽然目前国内外尚缺乏大样本多中心的临床研究，进一步评价疗效及不良反应。同步放化疗加手术治疗局部晚期宫颈癌可能是一种有前途的治疗手段，值得进一步探讨。
参考文献
[1] Ferlay J，Shin H R，Bray F，et al.Estimates of worldwide burden of cancer in 2008：GLOBOCAN 2008[J].Int J Cancer，2010，127（12）：2893-2917.
[2] Kamangar F，Dores G M，Anderson W F.Patterns of cancer incidence，mortality，and prevalence across five continents：defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world[J].J Clin Oncol，2006，24（14）：2137-2150.
[3]潘素明，陈志仁，余晓文，等.单药奈达铂和PF方案在局部晚期宫颈癌同步放化疗中的疗效及毒副反应对比分析[J].肿瘤基础与临床，2011，24（1）：32-34.
[4]梁小燕.61例中晚期宫颈癌微波热疗加同步放化疗疗效分析[J].中国医药指南，2012，10（5）：34-35.
[5]白萍.宫颈癌术前放射治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（8）：566-568.
[6]赖淑贞，廖卫坚，余晓文，等.巨块型子宫颈癌术前252锎腔内后装放疗与术前化疗的对比分析[J].实用癌症杂志，2013，28（4）：414-416.
[7] Kornovski Y，Ismail E，Kaneva M.Oncological outcomes of combined therapy in patients with cervical carcinoma FIGO stage ⅡB[J].Akush Ginekol，2011，51（4）：24-29.
[8]黄萍，周莉，王銮虹，等.ⅠB2 和ⅡA期宫颈癌术前放化疗与放疗的近期疗效分析[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18（16）：1290-1292.
[9] Hu J L，Wu L Y，Li N，et parative analysis of neoadjuvant therapies in stageⅠb2 andⅡa2 cervical carcinoma[J].Chinese Journal of Obstetrics and Gynecology，2012，47（6）：452-457.
[10] Yin M，Zhao F，Lou G，et al.The long-term efficacy of neoadjuvant chemotherapy followed by radical hysterectomy compared with radical surgery alone or concurrent chemoradiotherapy on locally advanced-stage cervical cancer[J].Int J Gynecol Cancer，2011，21（1）：92-99.
[11] Rydzewska L，Tierney J，Vale C L，et al.Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer[J].Cochrane Database Syst Rev，2012，12（12）：CD007406.
[12] Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration.Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer：a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials[J].Eur J Cancer，2003，39（17）：2470.
[13] Gadducci A，Sartori E，Maggino T，et al.Pathological response on surgical samples is an independent prognostic variable for patients with Stage Ⅰb2–Ⅱb cervical cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and radical hysterectomy：an Italian multicenter retrospective study （CTF Study）[J].Gynecol Oncol，2013，131（3）：640-644.
[14] Katsumata N，Yoshikawa H，Kobayashi H，et al.PhaseⅢ randomised controlled trial of neoadjuvant chemotherapy plus radical surgery vs radical surgery alone for stages ⅠB2，ⅡA2，and ⅡB cervical cancer：a Japan Clinical Oncology Group trial （JCOG 0102）[J].Br J Cancer，2013，108（10）：1957-1963.
[15] Green J A，Kirwan J M，Tierney J F，et al.Survival and recurrence after concomitant chemotherapy and radiotherapy for cancer of the uterine cervix：a systematic review and meta-analysis[J].The Lancet，2001，358（9284）：781-786.
[16] Keys H M，Bundy B N，Stehman F B，et al.Cisplatin，radiation，and adjuvant hysterectomy compared with radiation and adjuvant hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma[J].N Engl J Med，1999，340（15）：1154-1161.
[17] Morris M，Eifel P J，Lu J，et al.Pelvic radiation with concurrent chemotherapy compared with pelvic and para-aortic radiation for high-risk cervical cancer[J].N Engl J Med，1999，340（15）：1137-1143.
[18] Rose P G，Bundy B N，Watkins E B，et al.Concurrent cisplatin-based radiotherapy and chemotherapy for locally advanced cervical cancer[J].N Engl J Med，1999，340（15）：1144-1153.
[19] Whitney C W，Sause W，Bundy B N，et al.Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage ⅡB-ⅣA carcinoma of the cervix with negative para-aortic lymph nodes： a Gynecologic Oncology Group and Southwest Oncology Group study[J].J Clin Oncol，1999，17（5）：1339.
[20] Toita T，Kitagawa R，Hamano T，et al.Phase Ⅱ study of concurrent chemoradiotherapy with high-dose-rate intracavitary brachytherapy in patients with locally advanced uterine cervical cancer：efficacy and toxicity of a low cumulative radiation dose schedule[J].Gynecol Oncol，2012，126（2）：211-216.
[21] Kudaka W，Nagai Y，Toita T，et al.Long-term results and prognostic factors in patients with stage Ⅲ–ⅣA squamous cell carcinoma of the cervix treated with concurrent chemoradiotherapy from a single institution study[J].Int J Clin Oncol，2013，18（5）：916-921.
[22] Chemoradiotherapy for Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration.Reducing uncertainties about the effects of chemoradiotherapy for cervical cancer：individual patient data meta-analysis[J].Cochrane Database Syst Rev，2010（1）：CD008285.
[23] Nagy V，Coza O，Ordeanu C，et al.Radiotherapy versus concurrent 5-day cisplatin and radiotherapy in locally advanced cervical carcinoma[J].Strahlenther Onkol，2009，185（3）：177-183.
[24] Kundargi R S，Guruprasad B，Hanumantappa N，et al.The role of surgery in locally advanced carcinoma of cervix after sub-optimal chemoradiation：Indian scenario[J].South Asian J Cancer，2013，2（3）：137.
[25] Cetina L，Garcia-Arias A，Candelaria M，et al.Brachytherapy versus radical hysterectomy after external beam chemoradiation：a non-randomized matched comparison in ⅠB2-ⅡB cervical cancer patients[J].World J Surg Oncol，2009，12（7）：19.
[26] Ferrandina G，Margariti P A，Smaniotto D，et al.Long-term analysis of clinical outcome and complications in locally advanced cervical cancer patients administered concomitant chemoradiation followed by radical surgery[J].Gynecol Oncol，2010，119（3）：404-410.
[27]曲思娆，武昕，赵晶，等.单纯放疗，新辅助化疗及同步放化疗治疗宫颈癌临床近期疗效比较[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，26（12）：943-945.
[28]李从铸，许少榆，周莉，等.术前同步放化疗在局部晚期宫颈癌治疗中的应用[J].中国肿瘤临床，2010，37（21）：1242-1244.
（收稿日期：2014-02-27） （本文编辑：欧丽）