支气管哮喘的合理用药及评析

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全球哮喘防治创议(GINA)中哮喘的定义为:哮喘是由多种细胞,包括气道的炎性细胞和结构细胞参与的气道慢性炎症性疾病,导致气道高反应性,出现广泛多变的可逆性气流受限,并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状,常在夜间和(或)清晨发作、加剧,多数患者可自行缓解或经治疗缓解。关于哮喘管理很重要的部分便是建立长期的哮喘治疗计划,以便最终减少药物使用,达到最佳的哮喘控制。

药物治疗

哮喘长期治疗计划以药物治疗为根本和关键。治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物:控制药物是指需要长期每天使用的药物,通过抗炎作用使哮喘维持临床控制;缓解药物是指按需使用的药物,通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状。

控制药物

吸入性糖皮质激素(简称ICS)是长期治疗哮喘的首选药物。药物直接作用于呼吸道,局部抗炎作用强,所需剂量较小,全身性不良反应较少。吸入激素可以有效减轻哮喘症状,提高生命质量,改善肺功能,降低气道高反应性,控制气道炎症,减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度,降低病死率。

临床上常用的吸入激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等,有气雾剂和溶液给药2种方式。吸入可分为干粉吸入和定量气雾剂吸入,以干粉吸入较为方便且吸入下呼吸道的药物量较多;溶液给药有布地奈德溶液,起效较快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。

吸入激素的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染,因此吸药后需要及时用清水含漱口咽部。吸入激素的全身不良反应较少。GINA方案推荐的常用吸入型糖皮质激素的用量,见表1。

全身用激素适用于慢性持续哮喘大剂量吸入激素联合治疗无效的患者。口服给药一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等),可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。长期口服激素的不良反应包括骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀斑、肌无力。

长效β2受体激动剂(简称LABA)可舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,以此缓解哮喘症状。推荐与吸入激素联合应用,可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应,尤其适用于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。不推荐长期单独使用。

临床使用的吸入型长效β2受体激动剂有沙美特罗和福莫特罗,吸入福莫特罗因起效迅速,可按需用于哮喘急性发作时的治疗。GINA方案推荐的常用长效β2受体激动剂的用量,见表2。

白三烯调节剂是除吸入激素外惟一可单独应用的长效控制药。可轻度舒张支气管,减轻哮喘症状,改善肺功能,减少哮喘的恶化;减轻变应原、运动和二氧化硫诱发的支气管痉挛并抗炎,尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘的治疗;可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。

临床上常用孟鲁司特10 mg,1次/日。

缓释茶碱具有舒张支气管平滑肌、强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。平喘作用可维持12～24小时,尤适用于夜间哮喘症状的控制。

临床上常用控(缓)释茶碱以口服给药为主,推荐剂量6～10 mg/(kg•日)。但本品与β2受体激动剂联合应用易出现心率增快、心律失常,应慎用并适当减少剂量。

抗IgE抗体抗IgE单克隆抗体可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者,经吸入糖皮质激素和LABA联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前尚没有发现抗IgE治疗明显不良反应,其远期疗效与安全性有待进一步观察。

其他药物抗组胺药物、口服抗变态反应药物和可能减少口服糖皮质激素剂量的药物。

缓解药物

短效吸入β2-受体激动剂(简称SABA)可强效松弛气道平滑肌,是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘。

临床上常用药物如沙丁胺醇和特布他林等,包括气雾剂、干粉剂和溶液,前两者不适用于重度哮喘发作,其溶液经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。GINA方案推荐的常用短效吸入β2受体激动剂的用量,见表3。

全身用激素应用于中度哮喘发作。可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会,预防早期复发,降低病死率。

全身用激素可分为口服给药和静脉给药。口服给药在其症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值时,可以考虑停药或减量;静脉给药在控制哮喘症状后改为口服给药。GINA方案推荐的常用全身糖皮质激素的用量,见表4。

吸入性抗胆碱能药物可阻断节后迷走神经传出支,通过降低迷走神经张力而舒张支气管。其舒张支气管的作用比β2受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,与β2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。慎用于妊娠早期妇女、青光眼、前列腺肥大患者。

临床上常用溴化异丙托品、溴化氧托品、溴化泰乌托品等,有气雾剂和雾化溶液2种剂型。溴化异丙托品气雾剂常用剂量为20～40 μg,3～4次/日;雾化泵入常用剂量为50～125 μg,3～4次/日。溴化泰乌托品为长效抗胆碱药物,选择性抑制M1和M3受体,1次/日吸入给药。

短效茶碱在治疗哮喘发作或恶化中仍存在争议。不推荐已经长期服用缓释型茶碱的患者使用短效茶碱,除非该患者的血清中茶碱浓度较低或者可以进行血清茶碱浓度监测时。茶碱的“治疗窗”窄,应监测其血药浓度,有效、安全的血药浓度范围为6～15 mg/L。发热性疾病、妊娠、抗结核治疗可以降低茶碱的血药浓度;而肝脏疾患、充血性心力衰竭、合用甲氰咪胍或喹诺酮类、大环内酯类等药物均可减慢排泄,增加毒性。

临床上常应用静脉给药,适用于哮喘急性发作且近24小时内未用过茶碱类药物的患者。加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射[(注射速度≤0.25 mg/(kg•分)]或静滴,负荷剂量为4～6 mg/(kg•小时),维持剂量为0.6～0.8 mg/(kg•小时)。

短效口服β2受体激动剂服药后15～30分钟起效,疗效维持4～6 小时。临床上常用沙丁胺醇2～4 mg,特布他林1.25～2.5 mg,3次/日;丙卡特罗25～50 μg,2次/日。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 小时。不良反应比吸入给药明显,长期、单一应用β2受体激动剂可造成临床耐药,应予避免。

药物治疗评析

我国目前哮喘的治疗中存在较多的误区:百姓中尤其是低收入、低教育背景的人群对哮喘疾病认识不足,喜用不明成分的“中药”、“偏方”,且得到“初步效果”后用药量逐渐增加,通常导致症状难以控制,到正规医院就诊时多已经出现了糖皮质激素长期服用的不良反应;其次,有些患者虽然使用ICS、LABA/SABA,但未按照医嘱规范化治疗,而是仅应用迅速显效的SABA,逐渐搁置了ICS/LABA等缓解药物,导致不能真正控制哮喘;再次,患者虽然应用控制药物初步控制哮喘但因药物减量不规范导致哮喘再发加重。

因此,哮喘管理应按照GINA指南规范化治疗:均应在避免接触过敏原(皮肤过敏原试验和体外过敏原检测确定)的基础上,使用ICS/LABA等控制药物,哮喘急性发作时使用SABA等缓解类药物,注意相关疾病的治疗,以期真正控制哮喘。