卡托普利对肾性高血压大鼠左室肥厚及心脏核因子-κB表达的影响

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关键词：高血压肾性核因子-κВ免疫组化大鼠

中图分类号：R554.1 文献标识码：B 文章编号：1004-7484（2010）12-0272-02

研究表明，促炎性细胞因子与高血压的发生、发展存在密切的联系，而促炎性细胞因子不仅可引发高血压而且其水平升高与高血压的并发症如动脉硬化、心室肥厚、等的发生、发展密切相关[2]。因此，降低高血压病人的炎性细胞因子水平可能会减缓甚至防止高血压并发症的发生。核因子-kappaB可高效诱导多种细胞因子.黏附分子.趋化因子的编码基因的表达，故对其有效的控制是降低炎性细胞因子不利影响的主要步骤之一[3]。本研究采用肾性高血压大鼠模型，观察了卡托普利对炎性细胞因子合成的关键转录因子－核因子-kappaB（NF-κB）在心肌组织内表达的影响，探讨了ACEI在高血压中的抗炎作用机制，为更好地防治高血压提供理论依据，现报告如下。

1实验材料与方法

1.1实验动物与试剂2月龄健康Wistar大鼠40只， 兼用，体重160-180g， 由烟台绿叶制药有限公司动物实验室提供，普通饮食喂养；待试药品卡托普利片为市售药品，由山东省平原制药厂生产，国药准字H37023041（批号0 0 1 1 0 7）； 兔抗鼠NF-κB p65IgG单克隆抗体及检测试剂盒购自福州迈新生物技术有限公司。

1.2方法

1.2.1肾性高血压模型建立取健康Wistar大鼠，术前禁食12h，自由饮水，测尾动脉压，用3%戊巴比妥钠（0.23ml/100g）行腹腔注射麻醉后，腹左侧备皮，于左肋弓下缘 0.5cm、脊柱前0.5cm处行1.5～2.0cm纵切口，分离皮下组织，于左肾后上方用自制的玻璃分针分离肾动脉，在左右肾动脉分支之间的腹主动脉下穿入2.0手术缝线，沿血管走行方向放置7号注射针头与腹主动脉一起结扎，拔出针头，腹腔滴入青霉素（40万U/ml）适量，逐层关腹、缝合，术后肌注青霉素10万U。假手术组不结扎腹主动脉，其余同手术组。术后正常饮食，定时观察体征。

1.2.2分组、给药与取材将40只大鼠随机分为三组：假手术组（A组）、模型对照组（B组）以及卡托普利组（C组），四组大鼠按上述方法造模四周后，以高血压仪测定手术组大鼠尾动脉血压筛选合格大鼠，C组大鼠予以卡托普利100mg/kg灌胃，每日一次，而A组和B组大鼠予以等量生理盐水，给药总时程为五周。给药结束后，称重处死动物，分离左心室称重后，福尔马林溶液固定，切为2um厚度切片，按常规脱水、透明、常规石蜡包埋、切片及HE染色。

1.2.3NF-κB免疫组织化学检测方法 染色采用免疫组化SP法，第一抗体为兔抗鼠NF-κB P65IgG单克隆抗体， 工作浓度1∶100， 用PBS代替一抗作为阴性对照， 以DAB为显色剂，所有测定步骤均严格按试剂盒说明书操作。

1.2.4图像分析与统计学处理将免疫组化切片输入SEM-IPS图像分析系统，NF-κB表达阳性细胞为胞核和胞浆内黄棕色颗粒，在图像分析系统下，于每一玻片高倍视野（×400）下任取五个视野内共200个细胞计算阳性细胞数及阳性信号平均灰度值，各项指标均用 ±S表示，两组间比较用T检验，所有数据均输入SPSS 9.0统计软件进行统计分析，p

2结果

2.1各组大鼠心室与体重比值的变化情况（见附表1）。

2.2免疫组化检测的结果（见附表2）。

表1各组大鼠左心室重量、体重以及二者比值的比较（±S）

组 别 动物数（只） 左室重量（g） 体重（g） 室 重/体 重

假手术组 12 0.7999±0.1296 309.67±45.78 0.00262±0.00047

模型对照组 12 0.8389±0.2160 270.50±61.34 0.00310±0.00012

卡托普利组 14 0.6704±0.1398 245.50±46.47 0.00274±0.00029

注：与假手术组相比，p>0.05；与模型对照组相比，p

表2卡托普利对大鼠心肌组织NF-κB表达的影响（±S）

组别 总细胞数（个） 胞浆光密度值 阳性细胞数（%）

假手术组 200 208.14±14.34 15.7±6.5

模型对照组 200 288.31±24.45 87.4±12.1

卡托普利组 200 224.46±17.51 54.7±11.4

注：模型对照组光密度、核阳性率与其他三组相比有显著性差异：P

由表中可以看出，卡托普利可以明显缩小高血压大鼠的左室肥厚，有效地减低NF-κB在心肌组织中的表达。

3讨论

研究表明，炎性机制特别是促炎性细胞因子在高血压的发生、发展及预后等各个方面都发挥着关键的作用，而NF-κB是调节免疫、炎症相关基因的重要转录因子，多种炎性细胞因子合成的关键信号转导因子， 其活性的高低直接与炎性细胞因子的水平密切相关[6]。κB序列存在于多种基因的启动子和增强子中。 NF-κB通过调控基因转录， 在机体的免疫应答、炎症反应及细胞生长等方面发挥重要作用。已证实的NF-κB靶基因包括： 细胞粘附分子， 趋化因子等；它们都有助于循环中的单核细胞粘附聚集于动脉内膜。 其他NF-κB靶基因， 如组织因子能改变内皮细胞表面促凝/抗凝平衡状态导致凝血；生长因子对细胞的活化、增殖和分泌功能起着直接的调节作用。细胞活化后， 反过来导致更多细胞因子、趋化因子及生长因子生成，因而NF-κB无论对于致动脉粥样硬化（AS）信号的初始反应， 还是后来AS损伤的发展扩大都是至关重要的[7]。现代研究认为，动脉粥样硬化斑块的主要组成细胞为单核细胞、血管内皮细胞及血管平滑肌细胞， 而且动脉粥样硬化斑块中存在核因子-κB的激活。 一般认为单核细胞迁入内膜下间隙是动脉粥样硬化的最早病变， 而高血压等疾病在引起动脉粥样硬化时均有核因子-κB的激活增加， 因此核因子-κB有可能是动脉粥样硬化发生与发展的始动机理之一[8].本研究表明，在肾性高血压大鼠的心脏中，NF-κB的表达明显增强，而卡托普利可明显减轻肾性高血压大鼠的左室肥厚，并且能够显著降低NF-κB在心肌内的表达，说明血管紧张素转换酶抑制剂具有明确的抗炎效果。

参考文献

[1] 尤巧英.部分炎症因子与胰岛素抵抗[J].国外医学内分泌学分册[J].2004， 24（3）： 183-186.

[2] Kanda T，Takahashi T. Interleukin-6 and cardiovascular diseases[J]. Jpn HeartJ，2004， 45（2）： 183-192.

[3] 徐祥. 核因子-Κb的结构和功能研究进展[J].细胞与分子免疫学杂志，2002，18（1）： 92-95.

[4] 朱健，陈祥华，马绍骏.细胞因子与高血压病心功能不全的相关性研究[J].中国老年学杂志，2004，24 （5）： 394-395.

[5] 林季. 急性炎症反应中真核细胞转录因子-κB的信号转导作用[J].中国危重病急救医学，2003，15 （1）： 45-53.

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