缺氧诱导因子―1与缺氧性肺动脉高压

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【摘要】 低氧性肺动脉高压（ hypoxic pulmonary hypertension， HPH）是一种重要的低氧环境下引起的肺动脉高压改变，目前的研究表明缺氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1， HIF-1）在低氧性肺动脉高压的发生发展中起着重要作用。文章从缺氧诱导因子结构、作用机制、靶基因调控及在低氧性肺动脉高压发生发展的作用等方面进行综述・

【关键词】 缺氧性肺动脉高压；缺氧诱导因子-1

【Abstract】 Hypoxic pulmonary hypertension（HPH） is an important hypoxic pulmonary hypertension caused by hypoxia environment. The current study showed that hypoxia-inducible factor-1 in hypoxic pulmonary hypertension development plays an important effect. This article summarized from hypoxia-inducible factor structure， mechanism of action， target gene regulation and in the development of hypoxic pulmonary hypertension and other aspects of the role.

【key words 】 hypoxic pulmonary hypertension； HPH；HIF-1

【中图分类号】R543.2 【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2013）12-0499-01

低氧性肺动脉高压（ hypoxic pulmonary hypertension， HPH） 是慢性肺源性心脏病和慢性高原性疾病的重要发病机制。急性缺氧可引起肺血管收缩（ hypoxic pulmonary vasoeonstrietion， HPV），慢性缺氧可致肺血管重塑（ hypoxic puhnonary vessel remodeling， HPVR）。HPV和HPVR是HPH发生发展中的两个重要病理过程。HPH的发生机制非常复杂， 涉及离子通道、信息通道、细胞及生长因子、活性介质、神经因素等多个途径，近年的研究发现缺氧诱导因子（hypoxia-inducible factor， HIF）在缺氧性肺动脉高压的发病中起重要作用[1]。以下对HIF与HPH发病的关系进行简要综述，以更好的理解HPH的发病机制，为其治疗开拓思路。

1 HIF-1的结构

HIF是近年发现的介导哺乳动物细胞低氧反应的核转录因子，广泛表达于哺乳动物的各种组织细胞中，促进机体和细胞对低氧的适应。目前认为缺氧诱导因子由3种序列同源的α亚基和共同的β亚基组成，分别组成HIF-1、HIF-2和HIF-3的异二聚体[2]。HIF-1是在缺氧、CoC12、去铁胺等条件下诱导产生的，在体内许多细胞广泛存在。两个亚基都属于BHLH-PAS（basic-helix-per-arnt-sim）超家族蛋白。基因定位于染色体14q21-q24。HIF-1α是HIF-1特有，受氧浓度调控，常氧下易于泛素化，也易于被蛋白酶降解，半衰期低于1分钟，但在低氧环境下课持续表达，不易被降解[3]；HIF-1β基因位于1号染色体（1q21），全长为2604bp，开放阅读框2367bp，编码789个氨基酸，5，和3，非翻译区分别为56bp和188bp。其基因有45bp的可变外显子，编码15个氨基酸，因此体内还存在一种744个氨基酸的HIF-1β。HIF-1β也称为芳香羟受体核转运蛋白（aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator， ARNT），在常氧和缺氧条件下组成性表达。

2 HIF-1的作用机制

在低氧环境下HIF-1是人体组织自动动态平衡的主要调节者之一。转录与细胞的适应、存活、无氧代谢、免疫反应、细胞因子的分泌、血管的生成和组织的总动态平衡等相关的多种基因。在生命的生存及生长过程中，对生理系统的发育和完善发挥着重要作用。HIF-1与靶基因DNA调节区缺氧反应元件（HRE）上的HIF-1结合位点相结合，促进其转录。HIF-1调控的基因和蛋白均以不同的方式参与了细胞对缺氧的适应过程，从而增加了细胞在缺氧环境下的生存能力。HIF-1介导低氧应答的机制可能有：细胞内才能在氧感受器，可能是一种血红素蛋白氧感受器，氧可不依赖 呼吸链而与之直接作用，当氧浓度降低时，脱氧型氧感应子激活某一信号，在HIF-1上游存在第Ⅴ因子，此信号被蛋白磷酸化后传递给第Ⅴ因子，使HIF-1α和HIF-1β表达增加。结果导致HIF-1诱导大量与低氧有关的靶基因表达，从而调控机体的氧稳态。

3 HIF-1调控的靶基因

3.1 HIF-1的靶基因

HIF-1的靶基因主要涉及能量代谢、血管新生、铁与血红素的代谢、儿茶酚胺代谢以及一氧化氮和一些细胞因子的合成等，主要包括以下几种[4-5]：①促红细胞生成素（EPO）编码基因；②血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）编码基因；③葡萄糖载体蛋白-1（glucose transporter-1）及糖酵解酶类；④血红素氧合酶-1（heme oxygenase-1， HO-1）编码基因；⑤诱导型NO合酶（inducible nitric oxide synthase， iNOS）编码基因；⑥内皮素-1（endothelin-1， ET-1）。此外HIF-1的靶基因还有胰岛素样生长因子结合蛋白、IGF-2和TGF-β等。随着新的靶基因陆续被发现，其数目不止这些。

3.2 靶基因的特点

在缺氧条件下，机体通过感受氧分压和后继信号转导，增强HIF-1的稳定性和转录活性，使HIF-1α和HIF-1β形成二聚体，之后再其他转录辅助激活因子p300/CBP等的协同下调控一系列缺氧相关基因的表达，这些受HIF-1调控的缺氧相关基因称为HIF-1的靶基因。HIF-1靶基因的共同特点是：①在启动子或者增强子中含有HIF-1结合位点，其核心序列为5C-RCGTG-3C，称之为缺氧反应元件（hypoxia response element， HRE）②HIF-1的诱导物如缺氧、去铁胺、氯化钴等能诱导该基因的转录。

3.3 HIF-1启动靶基因的过程

在缺氧条件下，细胞产生的HIF-1诱导其靶基因转录，介导机体对缺氧环境的适应，该过程大体为：①细胞缺氧时HIF-1α从胞浆转移到核内，同时HIF-1β在核中显著增加，并与HIF-1α形成稳定的HIF-1二聚体蛋白；②HIF-1α亚基的C端缺氧信号活性调控区域介导HIF-1的激活；③活化的HIF-1与HRE结合，在靶基因的转录起始部位形成转录起始复合物，进而启动靶基因的转录。

4 HIF-1与HPH

4.1 HIF-1在肺组织中的表达

目前普遍认为，转录激活因子HIF-1是机体低氧环境下最全面的调节剂，同时机体最主要的氧交换器官就是肺。研究表明孕妇在妊娠第8周起其胚胎中能检测到HIF-1α和HIF-1β的mRNA和蛋白质的表达，在胎肺中表达水平很高，而以上水平在胎儿分娩后迅速下降，原因主要为胎儿在母体内处于低氧环境下，低氧诱导HIF-1表达增强。在胚胎期人肺脏的HIF-1α主要局限在肺的分支上皮。在胚胎期的第10天缺失HIF-1可导致因严重心血管畸形所致的死胎。YOGESH[6]的研究表明去除肺型HIF-1的小鼠其后代在分娩数小时后死亡。Comper[7]等发现大鼠经三周处理后，肺中HIF-1αmRNA水平明显升高。ASIKAINEN[8]等的研究表明在早产的狒狒体内使用PHD抑制剂能够增强HIF-1α水平，改善肺功能和促进肺的生长。以上研究均表明HIF-1能够促进肺组织的血管形成和形态发生。

4.2 HIF-1在HPH发生、发展中的意义

HPH的发病机制涉及到缺氧性肺血管收缩、肺血管重建、继发性红细胞增多、血栓形成等因素。其中缺氧是导致上述病理变化的关键因素。缺氧性肺血管收缩涉及到一下收缩血管及舒张血管活性物质的失调，主要有ET-1、AT-2、LTs、TXA2等的相对增多及NO、PGI2、肾上腺髓质素（ADM）、CO等相对及绝对减少。一方面HIF-1调控的靶基因与以上多种肺血管收缩及肺血管重建相关因子有关，另一方面多种HIF-1依赖基因p53、p21和Bcl-2等与低氧诱导的细胞凋亡有关，进一步支持肺血管重建的病理机制。HIF-1的调控靶基因之一就是EPO，EPO的升高进一步导致继发性红细胞增多症的发生。故HIF-1在HPH的发生机发展中起到了重要作用。

4.2.1 EPO与HPH

HIF-1可作用于EPO3，端的启动子，使启动子与增强子发生协同作用。慢性缺氧引起的红细胞增多主要由HIF-1介导的EPO增多引起。Yu[9]等的实验表明，HIF-1α+/-小鼠与野生型（HIF-1α+/+）相比在继发性红细胞增多症、右心增大、肺动脉高压和肺血管重建等方面显著延迟及降低。进一步支持了以上事实。

4.2.2 VEGF与HPH

当细胞暴露于1%～20%的低氧环境中时，重组的HIF-1可剂量依赖性增加VEGF启动子中-47bp低氧反应成分的转录，进而增加VEGF的生成，提高VEGF mRNA转录及VEGF蛋白水平，促进血管形成，适应缺氧环境。缺氧时，如果缺乏HIF-1的活化可使VEGF的产生明显减少。

4.2.3 HO-1与HPH

HO-1是血红素氧合酶三种同工酶之一，HO-1的增加可降低HPH的发展。Minamino[10]等发现HO-1转基因鼠可避免慢性缺氧引起的肺部炎症和肺动脉高压及缺氧引起的血管壁细胞的增值、肥大，而且发现诱导的致炎因子和化学增活素在转基因鼠中显著降低。提示HO-1的活性在一直缺氧诱导的肺血管收缩和炎症途径中起重要的保护作用。Christou[11]等用HO-1激活剂使低氧大鼠的HO-1表达持续增加一周，发现增强体内肺组织中的HO-1的表达可以阻止PHP的发展和抑制肺血管的重构。

4.2.4 iNOS与HPH

iNOS是NO合成的关键酶之一。在慢性缺氧性肺动脉高压动物模型中，肺动脉内皮细胞的iNOS mRNA表达水平明显升高。研究发现，缺氧大鼠肺小血管壁全层iNOS mRNA高表达，在缺氧7d达到高峰，而在对照组肺血管内膜和中膜均弱阳性表达。[12]同时，HIF-1结合位点的缺失或者突变均可以阻断低氧对iNOS的诱导作用，这表明HIF-1是低氧状态下iNOS基因转录的一种重要调节物。

4.2.5 ET-1与HPH

ET-1是一种强烈的缩血管因子和促生长介质，主要通过2种蛋白耦联手提ETA和ETB发挥作用。ET-1与特异性受体结合后，磷酸肌醇途径介导的钙依赖过程引起血管收缩，ET-1还通过刺激血管平滑肌细胞的生长和增值，引起血管结构重建。低氧条件下HIF-1与ET-1基因启动子上的HIF-1结合位点结合，通过一系列传到途径引起EF-1表达增加，EF-1与血管平滑肌上的ETA和ETB受体结合，进而引起强烈的血管收缩。Kanazawa等的研究表明，低氧所导致PAH大鼠肺组织内ET-1mRNA、ET-1蛋白水平明显升高[13]。

4.2.6 HIF-1调控的凋亡基因

低氧诱导的与细胞周期有关的基因大致可分为两类：HIF-1α依赖的如p53、p21、Bcl-2等及非HIF-1α依赖性的，如p27、GADD153等。HIF-1与低氧诱导的细胞增殖和凋亡密切相关。Zaman[14]等的实验结果为HIF-1抗细胞凋亡的作用提供了直接证据。

5 展望

综上所述，低氧诱导的HIF-1表达增加，可进一步导致ET-1、AT-2、LTs、TXA2等的相对增多及NO、PGI2、肾上腺髓质素（ADM）、CO等相对及绝对减少，同时影响部分凋亡调节基因的代谢，导致肺血管收缩、肺血管重建、继发性红细胞增多等，进而导致缺氧性肺动脉高压的发生及发展。同时，HIF-1的研究也为HPH的诊断及治疗，提供了新的思路和方向。

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