川崎病并发冠状动脉损害的研究进展

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摘要：川崎病（KD），是儿童常见的全身性非特异性血管炎综合病症。其发病原因迄今不明，疾病可以影响整个身体的小血管，尤其是血栓形成、冠状动脉狭窄、心肌梗塞、缺血性心脏疾病和猝死，对患者的生命以及生活质量造成威胁。在发达国家，该病已成为儿童后天性心脏疾病的首要因素。本文就川崎病并发冠状动脉损害的有关因素、诊断及治疗进展展开综述，为针对性防治治疗提供依据。

关键词：川崎病；冠状动脉损害；研究进展

川崎病（KD），又称皮肤粘膜淋巴结综合征（MLCS），是一种以全身血管炎为主要病变的疾病。可以导致多系统受累，冠状动脉病变（CAL）是急性期最严重的表现，并且与成年后冠脉阻塞和动脉硬化有关。

1川崎病的诊断标准

采用日本MCLS研究委员会推荐的诊断标准（2002年2月修订，第5版）：①不明原因发热，持续发5d及以上；②肢体末梢循环的改变，包含：手足硬性肿胀急性发作、脚趾和手指的末端充血、甲床皮肤移行处发生膜状脱皮；③两侧球结膜发生充血；④多形性皮疹；⑤口唇发生充血性皲裂，呈现杨梅舌征象，口腔黏膜弥漫性充血；⑥非化脓性颈淋巴结在急性期发生肿大。若患者具备上述6项中至少5项，则临床诊断为川崎病；若具备上述4项且超声心动检查或心血管造影检查证实了冠状动脉瘤（或者冠状动脉扩张），在除外其他疾病的基础上，也可诊断。根据超声心动图结果可分为冠状动脉病变（CAL）和冠脉正常（NCAL）。

2川崎病合并冠状动脉病变的有关因素

2.1以往研究证明，年龄、地区、种族、自身遗传因素[1-2]、发病到确诊时间、总发热天数、免疫球蛋白应用时间[3]及用量[4]、心律、心脏扩大、血钠、WBC、ALT、AST、LDH、ALB、HS-CRP[5]、EST等均与川崎病有关。

2.2川崎病并发冠状动脉病变的高危因素（Kobayashi评分）2006年Kobayashi提出了KD并发CAL的高危评分体系，是目前较为公认的KD并发CAL的评分指标：①血钠≤133mmol/L（2分）；②AST≥100IU/L（2分）；③血中性粒细胞》80%（2分）；④IVIG开始治疗时间在病程4d以内（2分）；⑤CRP≥100mg/L（2分）；⑥外周血白细胞计数WBC≥12×109/L（1分）；⑦血小板计数≤300×109/L；（1分）。⑧年龄《1岁（1分）。

总积分为11分，0~3分为低危组，4分以上为高危人群，7分以上则为川崎病并发冠状动脉损害的极高危人群。

3川崎病并发冠状动脉病变的诊断

川崎病的主要病理改变是一种不正常的免疫反应性血管炎，几乎所有患者发病早期可以在冠状动脉超声心动图发现加强性回声。然而，使用丙种球蛋白治疗后，大多数孩子冠状动脉未发生扩张，或在30 d内的冠状动脉扩张消退，称为短暂性冠状动脉扩张；如冠状动脉扩张持续超过30d，称为川崎病的后遗症。

3.1超声心动图冠状动脉病变诊断标准[6]①冠脉内膜回声增强；②冠脉扩张：0~3岁者冠脉内径≥2.5mm，3~9岁者≥3mm，9~14岁者≥3.5mm；③冠脉瘤（CAA）：不同形状的冠脉扩张，冠脉内径为4~7mm或巨大CAA（冠脉内径≥8mm）。

3.2冠状动脉瘤在急性期的类型①扩张性小动脉瘤：局部冠状动脉发生扩张，d≤4 mm。②中动脉瘤：4mm＜ d≤8mm；年龄在5岁及以上的儿童冠状动脉管腔d是正常直径的1.5~4.0倍。③巨大冠状动脉瘤：管腔d＞8mm，年龄在5岁及以上的儿童冠状动脉管腔d是正常直径的4倍。

4冠状动脉损害的检查方法

4.1无创性检查

4.1.1心电图心电图异常可间接反映冠状动脉损害[7]。

4.1.2超声心动图是评估川崎病合并冠状动脉损害的基本方法，具有无创、安全、简便、可重复等优点，且检出率高[8]。

4.1.3多层螺旋CT新型MSCT技术使无创观察冠状动脉全貌成为可能。

4.1.4MRI能很好的显示心外大血管的解剖结构，更广泛的应用于儿童心脏病的形态及功能检查。

4.2有创性检查冠状动脉造影：可清楚显示冠状动脉狭窄形状、位置、病变的程度和数量，超声检查更准确、全面、客观。是临床公认的冠状动脉病变的川崎病患者的“金标准” [9]。然而，冠状动脉造影由于造影剂的使用，并且是有创检查，所以其成本较高，存在一定的风险（死亡率为0.15％，并发症发生率为1.5％），因此需要严格掌握其适应证。小儿川崎病的迹象冠状动脉造影如下：①发现异常冠状动脉超声； ②持续发烧两周以上的急性期；③急性期心脏衰竭；④心脏骤停的急性期； ⑤人体丙种球蛋白早期治疗是无效的。禁忌证：①严重心律失常；②发烧或患传染病；③严重肝功能、肾功能不全；④敏感体质者应慎用。上面的适应症和禁忌症是值得考虑的，但有迹象显示，更具体的规范需要从更多的样本中总结。

5川崎病合并冠状动脉损伤的治疗进展

5.1急性期治疗其目的为尽可能早期控制急性期强烈的炎性反应，最小限度地降低冠状动脉瘤的发生。

5.1.1静脉注射用IVIG治疗的时间窗及剂量IVIG作为一种公认的川崎病治疗方法，在缩短热程、缓解临床症状、减少冠状动脉并发症等方面发挥着重要作用。但在采用IVIG治疗的剂量以及时间窗等方面存在很大的争议。在采用IVIG治疗川崎病的时间上，较公认的使用时间在急性期（即是发病时间的10天内） [10]。但IVIG在发热急性期的使用时间，目前未制定统一的标准。杜氏等学者［11］研究提示川崎病病程1～4d应用IVIG对患者IVIG无反应性发生率有所提高；发病≥10d使用，会并发冠脉并发症；第5~9d基本属于IVIG使用的最佳时间。然而， IVIG治疗川崎病的使用剂量上，很多临床研究试验表明：剂量大的IVIG对川崎病治疗效果显著。国际上对IVIG 2g/k g单次与阿司匹林联合治疗急性期川崎病进行推广使用，减少了对冠状动脉的损害。然而，大剂量的IVIG治疗存在显著的缺点，其来源于血浆，具有价格高昂的特点，同时大剂量的单次进行使用将迅速提升血液的粘稠度，促进心力衰竭和血栓的发生［12］。然而，近几年大量的文献研究报道IVIG 1 g/kg通过静脉滴注单次使用时，具有同样的近期和远期治疗效果［13］。

5.1.2 ASA川崎病患者使用ASA有一定疗效，但起效较缓慢，不能显著降低冠状动脉损害的发生率，需与IVIG同时使用。而ASA缓慢减量可能有利于降低川崎病2个月内的再发率。

5.1.3糖皮质激素有人认为糖皮质激素加ASA尤其适用于IVIG治疗无效者，应用甲强龙30mg/kg/d冲击1~3次治疗，可迅速改善症状，使冠状动脉损害的进展停止。

5.2恢复期治疗恢复期主要治疗目的为预防心肌梗塞、溶栓、抗凝、解除冠状动脉阻塞或狭窄等情况。

5.2.1药物治疗①抗凝以及血小板治疗：未发生急性期冠脉扩张或一过性冠脉扩张的患者，小剂量口服ASA 3~5 mg/kg/d，疗程2~3个月。残余冠脉瘤的患者持续口服ASA或者是和氯吡格雷、双嘧达莫联合使用，直到冠脉瘤消散。针对有巨大冠脉瘤的患者，采用小剂量ASA联合华法林0.80 mg/kg・d，国际标准化率保持在1.5~2.5，具有良好的抗凝作用，ASA联合华法林使用安全性高、疗效显著。②溶栓治疗：因为心肌梗塞为川崎病患者冠状动脉损害首要的死亡原因,所以需进行溶栓治疗。常用链激酶、尿激酶及组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、阿昔单抗静脉溶栓治疗。在成人，tPA较链激酶取得了更好的冠状动脉再通率。溶栓治疗在患者心肌梗塞发病6h内使用，效果更佳。

5.2.2外科治疗手术治疗的目的是防止死亡，对动脉狭窄、心肌梗塞程度进行缓解。常用的手术方式为冠状动脉旁路移植术（CABG）；使用较多的为胃网膜动脉、动脉胸廓内动脉或者是大隐静脉搭桥术。由于动脉长度以及内径会随着生长和发育的变化而改变，因此，常采用的理想手术方式为长期开放性胸廓内动脉移植血管术。相关文献资料表明：随访20a后，冠状动脉搭桥术患者的生存率为98.4％，手术后约有85％的患儿可从事正常的生活活动，预后情况佳。当阻塞性冠状动脉疾病和心肌梗塞的主要临床表现为一个或多个时，即可进行心肌血管重建术。

5.2.3介入治疗，经导管治疗的川崎病适应症对有心肌缺血或心肌缺血症状出现的患者，虽然没有心肌缺血的临床症状，但也有缺血性心脏负荷试验的表现；非缺血性心脏压力测试结果为阴性，左冠状动脉前降支管腔闭塞程度≥75％；严重左心室功能不全。对于多支、多发的冠脉病变狭窄或节段性狭窄不适合行经导管介入治疗。包括冠状动脉内支架置入术、经皮腔内冠状动脉斑块旋切术（PTCRA）、经皮冠状动脉血运重建术（PTCR）、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）等。 PTCA因其血管顺应性适用于单侧冠脉狭窄程度在75％以上，并且无壁钙化和心肌梗塞的患者治疗。巨大冠脉瘤患者适合行支架植入术治疗，能够保持其狭长和节段性血管的开放度较高,防止球囊扩张后新的冠脉瘤形成。PTCRA适用于伴严重钙化的冠脉病变。PTCR适用于发病6h内的血栓，对于血栓慢性梗阻导致的无症状性心肌梗塞再通率低。

6展望

川崎病患者的心血管损害临床表现多不明显，因此开展一些对川崎病引起的心血管损害敏感度、特异度高的实验室及器械检查技术十分必要。期望不久的将来在川崎病心血管损害的治疗方面会有新的突破，为川崎病心血管损害患者带来福音。

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