HPV病毒负荷量与宫颈病变关系的研究概况

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【关键词】 人类状瘤病毒；宫颈病变；病毒负荷量；致癌机制

文章编号：1003-1383(2011)05-0641-03 中图分类号：R711.74 文献标识码：A

doi:10.3969/j.issn.1003-1383.2011.05.050

在妇女肿瘤的发病率中，宫颈癌位居第二位。而人类状瘤病毒（hpv）作为性传播因子之一，与宫颈癌和癌前病变发生发展及预后有着极为密切的关系，严重危害妇女的身心健康。目前已分离出100余种HPV-DNA，与生殖道感染有关的HPV有30余种。大多数HPV感染是一过性的，可以在18个月内被免疫功能正常的机体自动清除，仅小部分表现为慢性持续感染，持续感染是病毒复制导致大量病毒负荷量产生的结果，而高危型HPV的持续感染可引起宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变［1，2］。流行病学和基础研究已证实，在不同国家和地区，HPV病毒亚型分布不同，不同HPV亚型的感染分布及其致病性和后果也存在差异。但不同HPV亚型、病毒负荷量与宫颈病变细胞的发生、发展及变异是何种关系，目前仍有争议。因此研究不同HPV亚型、病毒负荷量，探讨其与宫颈病变细胞的关系及宫颈癌的预后具有非常重要的现实意义。

1.HPV及其亚型

HPV是一种嗜上皮性的DNA病毒，其DNA包括早期转录区(E)、晚期转录区(L)和长控制区(LCR)3个部分。E区可以编码E1、E2、E4、E5、E6、E7等早期蛋白，它的功能与病毒感染后的复制、转录、翻译调控及细胞转化均有关，而E6、E7是主要的致癌基因。L区编码主要衣壳蛋白Ll和次要衣壳蛋白L2。LCR包含了HPV基因组的复制起始点及基因表达所必需的调控元件，调控病毒基因的转录与复制。目前已经明确的HPV亚型共有100余种，其中有35种与生殖道感染相关，约20种与肿瘤相关。临床根据HPV亚型与宫颈癌发生的危险性高低分为低危型HPV（LR-HPV）和高危型HPV（HR-HPV）。HR-HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、50、51、52、53、56、58、59、64、66、68、73、83等型，与宫颈癌及子宫颈上皮内瘤变(CIN)相关；而LR-HPV主要有HPV6、11、42、43等型，常常引起生殖道疣等良性病变。研究发现HPV感染的亚型分布存在一定的地域性差异，在亚洲国家，除了l6和18型之外，58、52型引起的宫颈癌比例较西方国家和非洲国家多。

2.HPV的致癌机制

HPV的致癌作用与HPV病毒核酸（DNA）的整合有关。HR-HPV16、18的DNA均呈整合形式。HPV感染宿主后以游离状态引起宿主细胞感染，首先潜伏在基底细胞层内，其DNA作为独立的外源性染色体游离于细胞核内，而病毒核酸则整合到宿主细胞内，使细胞发生突变，甚至发展为癌。研究表明［3，4］，HPV-DNA整合后的早期蛋白E2、E6和E7是主要的致癌基因。致癌基因E6、E7直接转化细胞的同时与细胞的周期调控蛋白相互作用，干扰正常细胞的周期调控，导致细胞无限制生长，以至引起细胞的变异甚至癌变。E2是一种特异性DNA束缚蛋白，可调节病毒DNA的复制和mRNA的转录，也调控E6、E7的转化，HPV病毒核酸的整合常引起E2片段的缺失，导致E6、E7基因表达失控，引起细胞的转化或癌变。E6和E7不仅可以结合被感染宿主细胞的DNA，同时还与细胞内的抑癌基因p53和pRb分别结合，抑制或降低p53和pRb的抑癌功能，促进细胞转化和癌细胞发生［5，6］。

3.HPV病毒负荷量检测

目前常采用实时荧光定量聚合酶链反应法(rea1-time Polymerase Chain Reaction，rea1-time PCR)和第二代杂交捕获法(HCⅡ法) 检测HPV-DNA负荷量。rea1-time PCR法是目前最常用且准确性、重现性最好的定量检测方法。而HCⅡ法病毒负荷量检测是通过样本的相对光单位(RLU)与标准阳性对照(PC)的比值(RLU/PC)来衡量。Pretet等［7］同时用这两种方法检测40例妇女为HR-HPV阳性的病毒负荷量，结果发现HCⅡ滴度越高，患HSIL的可能性越大，表现为病毒大量复制的结果，认为HCⅡ法更适用于检测HR-HPV负荷量。也有研究者［8］用这两种方法检测巨细胞病毒负荷量，结果分析认为这两种方法的一致性很好。

4.HPV病毒负荷量与HPV病毒的清除

有关HPV病毒负荷量是否与HPV持续感染或病毒清除间存在相关性的研究结果尚不一致。Dalstein等［9］对781例正常和不同等级宫颈病变的患者进行随访分析，每6个月复检1次，并随访22个月，发现50%以上的HR-HPV阳性的患者在研究开始后7.5个月左右病毒得以清除，低病毒负荷量者(＜10 ng/L)比高病毒负荷量者(≥10 ng/L) 病毒清除率更高，认为具有高病毒负荷量的妇女感染易持续存在，其患有宫颈癌前病变及宫颈癌的危险性更高。Song等［10］研究HR-HPV引起的高级别宫颈癌前病变（CINⅡ和CINⅢ）的患者，所有病例均进行宫颈锥切术治疗，术后病理已证实切缘无病变，用HCⅡ法检测患者术前及术后6个月HPV的病毒负荷量，发现术前病毒负荷量＞500 RLU/PC的43.8％的患者，术后仍存在HPV持续感染，而仅9.8％病毒负荷量＜500 RLU/PC的患者术后存在HPV持续感染的几率，分析提示了高病毒负荷量是HPV持续感染存在的危险因素，对高病毒负荷量的HPV患者术后应密切随访。而Kulmala等［11］对854例HPV阳性的妇女进行随访，随访时间为17个月，发现病毒清除时间最长的是HPV16、HPV31两种病毒，而病毒负荷量、混合感染、病毒的整合等均与HR-HPV感染持续时间无关。Molano等［12］对227例HPV阳性但宫颈细胞学正常的妇女进行随访5年，分析结果表明HPV病毒负荷量检测在筛查CIN及宫颈癌中有较高的灵敏度，慢性宫颈炎患者HR-HPV病毒负荷量明显低于CIN患者，随着CIN级别的升高，HR-HPV病毒负荷量也随着升高。同时发现与LR-HPV相比，HR-HPV16病毒清除率最低，而与HPV16有关的HPV31、33、35、52和58型的病毒清除率介于两者之间，其他的HR-HPV清除率与LR-HPV相比没有显著差异。单一型HPV感染与混合型HPV感染的病毒清除率相似，但病毒负荷量与病毒清除率无关。

5.HPV病毒负荷量与宫颈病变的进展

目前HR-HPV持续感染与宫颈病变、宫颈癌的关系已达成共识，而HPV病毒负荷量与宫颈病变进展是否相关仍是研究的热点，两者间关系尚存在争论。在张天峰等［13］的研究报道中高危型HPV(16/58)的DNA含量在子宫颈上皮内瘤变(CINⅠ～Ⅲ)明显高于子宫颈炎，差异有显著性(P＜0.05)。HPV(16/58)的DNA含量在不同级别的子宫颈上皮内瘤变(CINⅠ～Ⅲ)的HPV-DNA含量呈递增趋势。说明子宫颈HPV-DNA含量可能与宫颈癌的发生和发展有关，高水平的HPV-DNA含量可能促进子宫颈从慢性炎症状态逐步发展到子宫颈癌前病变(CINⅠ～Ⅲ)，进而发展为宫颈癌。因此利用HPV的检测可预测病变的持续存在或复发，有效指导术后追踪观察。还有文献报道［14］无上皮内病变组高危型HPV病毒负荷量检出率明显低于CIN组和宫颈癌组(P＜0.01)；CINⅠ组与病变程度高的CINⅡ/Ⅲ组及子宫颈癌组比较，差异有显著性(P＜0.01)，随着子宫颈病变程度增加，HR-HPV病毒负荷量也在逐渐增加，说明HR-HPV病毒负荷量与子宫颈病变进展及病变严重程度密切相关。高病毒负荷量增加了HPV病毒整合事件的发生，因此，随着病毒负荷量增高，CIN进展为浸润癌的风险随之增加，这可能是高级别病变者病毒负荷量较高的原因之一。而在Onan等［15］研究的94例宫颈病变患者，发现随着宫颈病变级别的不断增加，HPV的感染率也增加，但病毒负荷量无增加趋势，认为病毒负荷量与宫颈病变级别不存在相关性。就目前研究进展而言，HPV病毒负荷量与宫颈病变、宫颈癌的关系仍有争论，大多数研究者认为，HPV病毒负荷量与宫颈病变进展呈一定的相关性，仅少数认为病毒负荷量与宫颈病变无关。

6.HPV病毒负荷量与宫颈癌的预后

探讨HPV病毒负荷量与宫颈癌预后的关系具有很重要的现实意义，但在临床上为患者制定治疗方案及随访观察等提供科学的实验依据相关的研究不多，尚在探索中，仍无明确定论。Dahlgren等［16］研究12例生存5年宫颈癌患者及与之相匹配的12例2年内死亡的患者，结果发现两组病例HPV病毒负荷量无明显差异，仅前一组病例中高危亚型HPV16感染更常见，认为HPV病毒负荷量与预后无关，但高危型HPV16感染与预后相关。在国内文献报道［17］LEEP治疗CIN患者中，CINⅠ组术前HR-HPV感染率为40%，CINⅡ～Ⅲ组为77.4%，两组比较有显著差异，高级别病变HPV的感染率明显高于低级别病变，经LEEP治疗后CINⅠ转阴率为72.5%，CINⅡ～Ⅲ组转阴率为44%，说明LEEP不仅可以治疗CIN，同时可以使HPV的感染转阴，达到有效消除HPV的感染，从而阻断宫颈癌前病变进一步发展，降低宫颈癌的发病率。而HPV持续阳性往往提示病变残留或复发。

总之，不同HPV亚型、病毒负荷量与宫颈病变、宫颈癌的发生发展是否存在关联，高危型HPV病毒负荷量与宫颈癌预后的相关关系等，期望在我们的研究课题中得到进一步的揭示，为宫颈癌的病因学分析、早期诊断和防治提供科学的理论依据。

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(收稿日期：2011-01-29 修回日期：2011-09-20)