流行性感冒和禽流感的抗病毒治疗
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摘 要 早期抗病毒治疗是改善流行性感冒和禽流感患者预后的关键。目前临床用于抗流感病毒的药物按作用机制可大致分为两类，一类作用于病毒表面的糖蛋白神经氨酸酶，另一类作用于离子通道M2蛋白。我国目前常用的抗流感病毒药物主要有奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺和金刚乙胺。抗流感病毒治疗应在发病后48 h内尽早进行；在缺乏耐药检测结果的情况下，甲型流感病毒可选用奥司他韦、扎那米韦、金刚烷胺或金刚乙胺进行治疗，乙型流感病毒选用奥司他韦或扎那米韦治疗。耐药分析表明，对于甲型H1N1型流感、H5N1型禽流感和H7N9型禽流感应首选神经氨酸酶抑制剂治疗，疗程通常为5 d，对重症患者可增加药物剂量并延长治疗时间。流感病毒耐药性的出现给抗流感病毒治疗带来了挑战，可考虑采用具有不同作用机制的抗流感病毒药物联合治疗耐药流感病毒感染。
关键词 流行性感冒 禽流感 抗病毒治疗
中图分类号：R511.7 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2013）11-0003-05
Antiviral treatment for influenza and avian influenza
SHEN Yinzhong1*， LU Hongzhou1，2**
（1. Shanghai Public Health Clinical Center， Fudan University， Shanghai 201508， China；
2. Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
Abstract Early antiviral treatment is a key measure to improve the prognosis of the patients with influenza and avian influenza. At present the antiviral influenza drugs used in the clinic can be roughly divided into two categories according to their mechanisms. One category is to act on the viral surface glycoproteins neuraminidase and the other on the ion channel M2 protein. The common antiviral influenza drugs used mainly in China are oseltamivir， zanamivir， amantadine and rimantadine now. The antiviral influenza treatment should be given as early as possible after its occurrence within 48 h. In case of lack of drug resistance test results， influenza A virus can be treated with oseltamivir， zanamivir， amantadine or rimantadine， and influenza B virus with oseltamivir or zanamivir. The drug resistance analysis shows that type A H1N1 influenza， H5N1 and H7N9 avian influenzas should be treated with neuraminidase inhibitors firstly， and the course of its treatment is usually 5 days. But for the patients with severe diseases， the dosages should be increased and treatment time prolonged. Emergence of drug resistance of virus has brought a challenge for the antiviral treatment. Joint anti-influenza virus treatment may be considered to be used in the treatment of the infections caused by the resistant influenza virus.
Key words influenza； avian influenza； antiviral treatment
流行性感冒（influenza）（简称流感）和禽流感（avian influenza）是影响人类健康的主要疾病。随着人类生存环境的变化，各种新发流感病毒感染仍时有出现和流行。近年来，新型抗流感病毒药物的上市为流感和禽流感患者治疗提供了更多选择。早期抗病毒治疗对于改善流感患者的预后至关重要。为了提高临床医生对各种流感和禽流感的治疗水平、促进临床抗流感病毒治疗的合理开展，本文就流感和禽流感的抗病毒治疗作一介绍。
1 流感和禽流感流行概况
流感是由流感病毒引起的一种极为常见的急性呼吸道传染病。流感病毒可分为甲、乙、丙3型。其中，甲型流感依据病毒血凝素（hemagglutinin， HA）的不同可分为1～16种亚型、依据病毒神经氨酸酶（neuraminidase， NA）的不同可分为1～9种亚型，不同的HA亚型可以与不同的NA亚型相互组合形成不同的流感病毒。流感目前仍是人类最常见的疾病之一，近年来流行且对人类健康影响较大是甲型H1N1型流感。
2009年4月初，甲型H1N1型流感开始在墨西哥和美国出现，此后在全球广泛流行[1]。此次疫情的病原体为变异后的新型甲型H1N1型流感病毒，该病毒包含有猪流感、禽流感和人流感3种流感病毒的基因片段，患者主要表现为流感样症状，少数病例可出现病毒性肺炎及其并发症，重者可能死亡。甲型H1N1型流感目前在世界各地仍有流行。
禽流感的全称是禽类流行性感冒，是由甲型流感病毒引起的传染性疾病，被国际兽疫局定为甲类传染病，又称真性鸡瘟或欧洲鸡瘟。禽流感按病原体致病性不同，可分为高致病性、低致病性和非致病性3类。人禽流行性感冒（简称人禽流感）是由禽甲型流感病毒的某些亚型中的毒株引起的人的急性呼吸道传染病，目前出现的主要是H5N1型禽流感和H7N9型禽流感。其他亚型禽流感如H7N7型、H7N2型、H7N3型和H9N2型禽流感等也可感染人类，但很少导致人出现严重症状或死亡，多为轻症或亚临床感染。
人感染H5N1型禽流感首次于1997年出现在我国香港，后在泰国、越南等15个国家和地区流行，在世界范围内引起了广泛关注[2-3]。尽管目前人感染H5N1型禽流感只是在局部地区出现，但因考虑到人类对该禽流感病毒普遍缺乏免疫力、人类感染H5N1型禽流感后的病死率高（接近60%）以及该禽流感病毒可能出现变异而导致其在人间传播等，世界卫生组织认为人感染H5N1型禽流感可能是对人类存在潜在威胁最大的疾病之一。
2013年3月31日，我国首次确认3例人感染H7N9型禽流感病例，这是世界上首次报道由甲型H7N9型禽流感病毒引起的人感染病例，此后在我国上海、北京、浙江、江苏和江西等省（市）均有病例报告[4-5]。甲型H7N9型禽流感病毒是一种甲型流感病毒，既往仅在禽间发现，未发现过人感染情况。初步研究表明，该病毒是一种全新的重组病毒，目前认为是由禽鸟禽流感病毒基因重配形成的新型病毒。在临床上，多数患者发病前具有禽类接触史，目前认为这种H7N9型禽流感病毒跨种传播至人体后可引起人重症肺炎表现[4-5]，患者主要表现为发热和咳嗽，常迅速出现多脏器功能衰竭[6]。
2 抗流感病毒药物[7]
抗流感病毒药物按作用机制可大致分为两类，一类作用于病毒表面的糖蛋白神经氨酸酶，另一类作用于离子通道M2蛋白。神经氨酸酶抑制剂主要有奥司他韦（oseltamivir）和扎那米韦（zanamivir），对甲型和乙型流感病毒均有效。离子通道M2阻滞剂有金刚烷胺（amantadine）和金刚乙胺（rimantadine），是针对甲型流感病毒的药物。
2.1 奥司他韦
奥司他韦口服后经肝脏和肠道酯酶催化转化为活性代谢产物奥司他韦羧酸，后者能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，是一种强效、高选择性的神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶在流感病毒的生活周期中发挥着重要作用。流感病毒在宿主细胞内复制表达和组装之后会以出芽的形式突出于宿主细胞上，但与宿主细胞以凝血酶-唾液酸相连接。神经氨酸酶以唾液酸为作用底物，可催化唾液酸水解、解除成熟病毒颗粒与宿主细胞之间的联系，使之可以自由移动侵袭其他健康的宿主细胞。抑制神经氨酸酶的活性可以阻止病毒颗粒的释放，切断病毒的扩散链。奥司他韦通过干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放而减少甲型或乙型流感病毒的传播。
奥司他韦于1999年被美国FDA批准上市，在我国于2004年上市。奥司他韦有胶囊（有30、45和75 mg 3种规格）和口服悬浊液（12 mg/ml）两种剂型。口服悬浊液需要冷藏，使用前注意将其摇匀。奥司他韦口服后很容易被胃肠道吸收，大部分被肝、肠酯酶转化为活性代谢产物，至少75%的口服剂量以活性代谢产物的形式进入体循环，药物的吸收不受进食因素的影响。奥司他韦及其活性代谢产物均不是主要细胞色素同功酶的底物或抑制剂，与其他药物之间的相互作用较少。
奥司他韦的用法为：成人，75 mg、bid。对1岁以上儿童，40 kg，75 mg、bid。对1岁以下儿童，
奥司他韦治疗的耐受性好，在成人中的最常见不良反应包括恶心和呕吐，但通常并不严重，多发生在开始治疗的头2 d内。与食物同服可减少这些不良反应。奥司他韦的口服悬浊液在果糖不耐受症患者中可引起腹痛和腹泻。奥司他韦可引起过敏反应如皮疹等；还可引起神经精神症状如幻觉、谵妄等，应注意观察患者是否出现异常行为。奥司他韦的其他不良反应包括头痛、鼻衄和疲倦等。
2.2 扎那米韦
扎那米韦通过抑制流感病毒的神经氨酸酶而改变流感病毒在感染细胞内的聚集和释放，美国FDA于1999年批准用于7岁以上人群的甲型和乙型流感治疗以及5岁以上人群的预防性抗流感病毒治疗，但目前尚未批准用于7岁以下儿童流感的治疗。扎那米韦为吸入粉雾剂，可诱导支气管痉挛，不推荐用于有潜在肺疾病患者，乳糖过敏者亦不应使用。扎那米韦的用法为：成人，10 mg、bid；7岁以上儿童，10 mg、bid。扎那米韦的常见不良反应有腹泻、恶心、呕吐、头痛、头晕、鼻部不适、咳嗽以及耳、鼻、喉感染等。扎那米韦可引起过敏反应，还可引起神经精神症状。
2.3 其他神经氨酸酶抑制剂
laninamivir为长效选择性神经氨酸酶抑制剂，为吸入制剂，一次吸入后的药物有效浓度可维持5 d以上，可单次给药治疗流感病毒感染。laninamivir对甲型和乙型流感病毒感染均有效，可用于治疗季节性流感、甲型H1N1型流感和H5N1型禽流感，对耐奥司他韦的流感病毒感染也有效[8]。
研发中的新型抗流感病毒药物帕拉米韦（peramivir）已获得美国FDA的紧急使用授权，即在某些情况下可使用帕拉米韦治疗某些确诊或疑似甲型H1N1型流感病例。帕拉米韦是一种新型环戊烷类神经氨酸酶抑制剂，有效性和安全性尚未确立，尚未获得美国FDA的批准上市。我国已批准帕拉米韦，用于治疗危重流感患者。
体内、外研究和动物实验显示，favipiravir（T-705）具有很好的抗流感病毒作用，目前正在进行相关临床研究[9-10]。
2.4 离子通道M2阻滞剂
金刚烷胺和金刚乙胺都是针对甲型流感病毒的药物，抗病毒机制是通过与M2蛋白结合而阻滞M2离子通道、使宿主细胞中的流感病毒不能释放出衣壳中的遗传物质，导致病毒不能在被感染的细胞中复制，也不能转录翻译病毒蛋白。金刚烷胺已于1966年被美国FDA批准用于治疗甲型流感，但不能用于孕妇。金刚乙胺于1993年被美国FDA批准。此类抗流感病毒药物的不良反应包括恶心、头晕和失眠等，其中金刚乙胺的不良反应相对较少。此类抗流感病毒药物应在出现流感症状后及早使用，且在症状消失后至少持续用药2 d。使用金刚烷胺或金刚乙胺治疗流感时约有1/3的患者出现耐药病毒株并存在交叉耐药现象，一般在开始治疗后2～3 d出现耐药株。
3 流感和禽流感的抗病毒治疗[7]
此类疾病的治疗需坚持预防隔离与药物治疗并重、抗流感病毒治疗与对症治疗并重的原则，基本原则包括及早使用抗流感病毒药物、避免盲目或不恰当使用抗菌药物、加强支持治疗、预防和治疗并发症以及合理使用对症治疗药物等。
3.1 季节性流感的抗病毒治疗
对于季节性流感，尽管治疗指南建议使用抗流感病毒治疗，但临床医生常认为抗流感病毒治疗作用不大而并不对患者进行抗流感病毒治疗。随机临床研究显示，对于季节性流感患者，在其症状出现后48 h内开始给予抗流感病毒治疗有助于缩短病程和减轻疾病的严重程度。我国流感诊治指南建议，对确诊或高度疑似流感且有出现并发症高危因素的成人和儿童患者，无论有无基础疾病、是否接种过流感疫苗以及病情轻重，均应在发病48 h内给予抗流感病毒治疗；对发病48 h后确诊或高度疑似的患者，也建议给予抗流感病毒治疗[11]。
3.2 甲型H1N1型流感的抗病毒治疗
药敏试验表明，甲型H1N1型流感病毒对奥司他韦和扎那米韦敏感，而对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。因此，治疗甲型H1N1型流感应选用奥司他韦或扎那米韦。早期使用神经氨酸酶抑制剂有助于减少甲型H1N1型流感的并发症、缩短住院患者的住院时间和降低病死率[1]。甲型H1N1型流感多表现为呼吸道自限性疾病。健康者感染甲型H1N1型流感后如未出现并发症，通常不需接受抗流感病毒治疗。疑似或确诊甲型H1N1型流感患者如出现重症迹象时，不论其以前的健康状况和年龄，均应尽快进行抗流感病毒治疗。
在抗流感病毒治疗过程中，流感病毒对奥司他韦产生耐药的情况极为罕见。而对奥司他韦耐药病毒株（神经氨酸酶有H275Y突变）引起的甲型H1N1型流感，应该使用扎那米韦进行治疗，也可使用奥司他韦联合金刚烷胺（或金刚乙胺）进行经验性抗流感病毒治疗。
对甲型H1N1型流感的抗流感病毒治疗的标准疗程是5 d，但对重症病例可能需要延长抗流感病毒治疗时间（如10 d），有些专家建议对重症病例应增加奥司他韦的治疗剂量（如加倍至150 mg、bid）。
3.3 人感染H5N1型和H7N9型禽流感的抗病毒治疗[12]
研究显示，H5N1型禽流感和H7N9型禽流感对神经氨酸酶抑制剂敏感，而对金刚烷胺和金刚乙胺耐药。因此，对这些禽流感建议使用神经氨酸酶抑制剂进行治疗，且也强调早期治疗。治疗疗程通常是5 d，对重症病例可加大剂量并适当延长治疗时间。目前临床实践显示，部分H7N9型禽流感患者接受奥司他韦治疗后的病毒核酸转阴时间较长，对这类禽流感患者可延长治疗时间。
3.4 抗流感病毒治疗的注意事项
1）流感发病48 h后仍应进行抗病毒治疗。尽管目前认为流感发病后48 h内进行抗病毒治疗的疗效最好，但研究显示，对于需要住院治疗的流感患者，发病5 d内进行抗病毒治疗对患者仍有益。
2）所有需要住院治疗的确诊或疑似流感和禽流感患者均应接受抗病毒治疗。轻症患者、尤其是有进展为重症或病情出现恶化加重危险的患者都应接受抗病毒治疗。
3）没有重症流感高危因素的患者并非一定不需要接受抗病毒治疗。尽管抗病毒治疗主要被建议用于有重症流感高危因素的患者，但对没有高危因素的流感患者也是有益的。
4）抗病毒治疗不应等到实验室检测确认后才进行。早期抗病毒治疗对流感患者更有利。一旦怀疑流感或禽流感且认为患者需要接受抗病毒治疗，留取标本送检后应尽快给予抗病毒治疗。
5）对与甲型H1N1型流感密切接触者，如其具有出现并发症高危因素，应给予暴露后预防性抗病毒治疗。
6）孕妇感染流感和禽流感后易出现并发症，常需要住院治疗。奥司他韦和扎那米韦均属“妊娠C类”药物。目前认为，孕妇感染甲型H1N1型流感或禽流感后应尽快接受抗病毒治疗，妊娠不是使用奥司他韦或扎那米韦的禁忌证。奥司他韦的全身性抗流感病毒作用强，孕妇应首选奥司他韦抗病毒治疗。扎那米韦的全身吸收有限，通常建议预防性抗流感病毒治疗时首选扎那米韦。
3.5 抗流感病毒药物的联合用药
目前使用的抗流感病毒药物、尤其是神经氨酸酶抑制剂对流感病毒是有效的。因此，现通常并不主张同时使用多种不同作用机制的抗流感病毒药物来治疗流感和禽流感。但是，对于耐药的流感病毒感染或病情危重的患者，临床上可考虑联合使用抗流感病毒药物。目前关于联合抗流感病毒治疗的相关研究主要停留在细胞和动物研究，尚缺乏临床对照研究数据[13-14]。细胞和动物研究因研究对象及条件不同，结果也不同。总体来说，联合用药对耐药流感病毒感染有效，目前主要考虑用于耐药流感病毒的治疗，但其临床有效性、安全性和实用性仍待进一步的研究和评价。
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（收稿日期：2013-05-20）
*作者简介：沈银忠，博士。主要研究方向：感染性疾病的诊治
**通讯作者：卢洪洲。