良药也有风险

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质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，以下简称为PPI）是目前治疗消化性溃疡最先进的一类药物，它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡的目的。但随着PPI的长期、大量应用，许多与之相关的不良反应事件也逐渐凸显出来。

胃酸分泌及其调节机制

为了说清楚PPI的作用，我们先要解释一下，人的胃酸是怎样产生的。胃酸来源于胃黏膜壁细胞，是在壁细胞的分泌小管膜上形成的，分泌小管膜实际上相当于内陷的壁细胞腔面膜，小管腔与腺腔即胃腔相通。分泌小管内的pH为1左右，而壁细胞腔内的pH为7.4，氢离子从细胞浆内转移至小管腔内需要对抗300～400倍的浓度梯度，是一个需要消耗大量三磷酸腺苷（ATP，一种核苷酸，作为细胞内能量传递的“分子通货”，起储存和传递化学能的作用）的主动转运过程。完成这一主动转运过程还需要分泌小管膜上质子泵即氢离子、钾离子-ATP酶的参与。具体的过程比较复杂，但可以肯定，胃酸分泌受神经、体液等多种因素调节。

PPI疗效良好

全球首个质子泵抑制剂奥美拉唑于1987年在瑞典上市后，兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑及埃索美拉唑等PPI也相继问市。PPI作为氢离子/钾离子-ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内氢离子与小管内钾离子交换。PPI阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物相比较，作用位点不同且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且持续时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。

毋庸置疑，PPI的应用为消化系统疾病的治疗带来了里程碑式的进步。PPI较组胺2受体（H2RA）抑酸作用更强大、持久。PPI的应用使许多消化性溃疡患者免受手术之苦。同样，PPI治疗反流性食管炎的愈合率及对反流症状的缓解率也显著高于H2RA。此外，PPI治疗胃泌素瘤所致的难治性及多发性溃疡、非类固醇类抗炎药相关性溃疡和应激性溃疡等的疗效也较好。

PPI不良事件逐渐凸显

但随着PPI的长期、大量应用，许多与之相关的不良反应事件也逐渐凸显出来。

2009年3月，《美国胃肠病学》杂志针对PPI治疗相关不良反应进展出了一辑增刊，刊登8篇综述。这些文章提示，应用PPI所致的医源性低胃酸症会增加患者对肠道细菌的易感性；可增加医院获得性肺炎的发生率；会减少维生素C、维生素B12和食物中铁的吸收；会影响钙的吸收而可能增加骨折风险。

但2010年3月《美国胃肠病学》杂志发表的一项研究显示，长期服用PPI与骨质疏松并不相关，且对骨密度不产生影响。

2009年《胃肠病学》杂志发表的一项随机双盲安慰剂对照研究显示，健康受试者接受8周埃索美拉唑治疗，在停药后4周内，其酸相关症状发生率显著高于安慰剂组，且接受PPI治疗者血胃泌素水平升高。

2010年5月份的《内科学文献》刊登了5篇关于PPI应用的研究论文。这些研究显示，院内艰难梭菌感染（CDI）风险与PPI剂量呈正相关；CDI患者在抗感染治疗期间服用PPI，艰难梭菌再感染风险显著升高；绝经后妇女服用PPI，其脊柱、前臂及腕部骨折风险轻度

增加。

研究还显示，对于消化性溃疡出血经内镜下治疗后的患者，与非大剂量PPI相比，大剂量PPI并不能降低再出血率、手术率或死亡率；对于预防院内上消化道出血，在应用了标准化PPI使用指南后，住院患者和出院患者PPI的处方量都有所减少。

在一些病例报告和病例系列研究中，PPI也与急性间质性肾炎（AIN）所致的肾衰明确相关。PPI相关AIN似乎是一种免疫反应，与PPI剂量、潜伏期、患者年龄或性别等无关。停用PPI和采用激素治疗后，AIN可发生逆转，及时诊治是长期保留肾功能的关键。

大量药效学证据表明，PPI可能改变氯吡格雷的抗血小板作用。因此，看到最近一项纳入2000多例患者的回顾性研究的结果就不会感到意外了。该研究显示，与单纯服用氯吡格雷的冠心病患者相比，兼用PPI者的心梗再住院或冠脉支架置入危险均显著增加。虽然目前PPI与氯吡格雷同用会增加心血管事件风险尚无最终定论，但美国食品与药物管理局（FDA）还是发出警惕两药同用风险的警告。

PPI是把双刃剑

PPI诸多不良反应事件的报道无疑在消化病界掀起轩然大波。PPI究竟治病还是致病？国内外诸多专家都认为，PPI是一把双刃剑，关键在于如何应用，用好能治病，用不好则致病。因此，提倡应严格掌握好PPI的适应证，避免不必要的长期大剂量应用。

在预防性应用PPI时，医师应告知患者PPI可能产生的不良反应，还应持续随访，对任何可能与PPI相关不良临床表现相关的非特异性主诉，保持警觉。可进行有关一直服用PPI而无症状的患者停用PPI后的临床研究。

目前国内尚无较大规模、设计良好的PPI相关不良反应研究，究其原因，可能与种族差异、PPI使用剂量与时间及对PPI不良反应的警惕性不高等相关。要证实这些推测，尚须国内同行开展多中心长期临床研究。