运动与铁稳态
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摘 要：机体对运动的不适应不仅可能导致铁的丢失，还可能导致铁转运障碍，铁在储铁组织(肝脏、肌肉)蓄积过多，而在耗铁组织(骨髓)又相对缺乏。这种贫富悬殊的铁分布可能是运动性贫血的发病机理之一。长期运动训练后，如果机体产生运动适应，上调转铁蛋白及其受体的表达或增强非Tf结合铁的转运，那么就会克服铁的紊乱分布，将富铁组织的铁转运到贫铁的骨髓，有利于运动性贫血发生后血红蛋白与红细胞比容的恢复，这可能是运动性贫血呈现一过性、长期运动训练后机体出现低铁而不贫血状态的原因所在。
关键词：铁稳态；运动性贫血；转铁蛋白；铁蛋白
关于运动性贫血的机理存在一种相对论：血液中现有的携氧成分暂时不能满足运动时增大的氧需求，但这种状况可以在运动适应后得以改善。怎么改善的呢?从铁稳态的维持机制来看，运动性贫血的机理是个十分复杂的问题。
1 运动性贫血与铁缺乏
首先，铁是合成血红蛋白必需原料，成人每毫升红细胞需要1mg铁用于红细胞生成。正常情况下，机体铁排泄很少，普通膳食即可补充这一微量损失。但热环境下或运动大量出汗后铁的丢失增加。Hamitlton检测到每升汗中含铁1～3mg，从事长跑等项目的运动员每天随汗液丢失的铁可达14mg。因而热环境下大量出汗可能引起铁缺乏。其次，运动对铁代谢也有较大的影响。研究表明，3000m跑使血浆及血细胞中的铁元素含量减少。大量运动后经肾脏和胃肠道排出的铁增多，以致出现负平衡。此外还有因运动引起红细胞的破坏加剧，尿和大便排出的铁增加等。刘旭新对51名田径运动员的膳食营养状况调查和血清、头发五种微量元素分析结果显示，尽管男女运动员膳食蛋白质、热能和铁摄入量是充裕的，但仍有40％以上的运动员体内存在铁缺乏。究其原因是由于大运动量训练后经汗液和肾等排出的铁增多而引起负平衡。综上所述，出汗和运动可能会导致铁丢失增多，进而导致血红蛋白的合成原料供应不足，引起运动性贫血。
然而，也有人对运动后血浆低铁状态持不同看法。肖德生等的研究表明，3、6、12个月三种不同时间长度的运动均诱导一种血浆铁浓度降低、血浆转铁蛋白铁饱和度降低，而血红蛋白浓度和红细胞比容得到维持的血液低铁状态；尽管运动诱导的血浆低铁状态类似于铁缺乏中的表现，但由于器官非血红素铁重分布和铁贮存并没有进行性降低，判定贫血的权威指标(血红蛋白浓度和红细胞比容)也没有降低；因此，长期运动引起的低铁状态可能是机体铁代谢对运动的适应，并不存在所谓“运动性铁缺乏”现象。
因此，运动、运动性贫血与铁缺乏之间的联系尚有争议：运动能否导致贫血取决于运动强度、运动量、训练水平、个体生理状况等；运动性贫血与铁缺乏之间的相关并非象有关文献描述的那样密切。
2 运动与铁转运
2.1 内源性铁的转运 正常成人体内铁的总量为3～4g，可分为两大类：1)执行生理功能的铁(75％)：70％以血红蛋白和肌红蛋白形式存在，其余则与各种蛋白质和酶结合。2)储存铁(25％)：主要以又铁蛋白及含铁血黄素形式存在。内源性铁主要是指血红蛋白等功能蛋白在降解之后释放的铁。人每天合成血红蛋白所需的铁95％来自内源性铁。储存铁主要来自于破坏的红细胞。衰老的红细胞被巨噬细胞吞噬后，血红蛋白被消化而释出血红素中的Fe2+，这样释出的铁即与铁蛋白(ferritin)结合，此时的铁为Fe3+，聚集成铁黄素颗粒而沉淀于巨噬细胞内。血浆中有一种转铁蛋白(transferrin，Tf)，可以来往运行于巨噬细胞与幼红细胞之间，以运送铁。Pe3+以较大的亲和力与转铁蛋白结合。每分子转铁蛋白可以运送两个Fe3+，送到幼红细胞后(还原为Fe2+)，又可反复作第二次运输。此外，还可以通过巨噬细胞与红母细胞直接接触，以提供合成血红蛋白所需的铁。由于慢性出血等原因，体内贮存的铁减少，或造血功能增强而供铁不够，均可引起幼红细胞性贫血。由此看来，运动造成铁丢失增多，可能与运动性贫血的发生有关。
2．2 外源性铁的转运 外源性铁是指肠道从膳食或铁制剂中摄取的铁。在人体，小肠是吸收铁的唯一部位，肝脏和网状内皮系统是铁储存的主要部位，而利用铁的主要部位是骨髓。最新的研究已经基本证明，小肠吸收铁主要依赖4种新发现的铁代谢蛋白：十二指肠细胞色素b(Dcytb)、二价金属离子转运蛋白1(DMT1)、膜铁转运蛋白1(FP1)和膜铁转运辅助蛋白(Hp)。Dcytb和DMT1位于小肠吸收上皮细胞肠腔侧膜，而FP1和Hp则位于小肠吸收上皮细胞的另一侧膜。小肠铁吸收的过程起始于Dcyt bo Dcyt b首先将食物中的自由Pe3+还原成Fe2+，而后在DMT1介导下Fe2+进入小肠吸收上皮细胞。经DMT1吸收的Fe2+在小肠吸收上皮细胞内有二个去向：一是以铁蛋白的形式储存在上皮细胞内，二是在FP1和Hp的共同作用下穿过小肠吸收上皮细胞的基底膜，FP1的作用是将Fe2+运出细胞，而Hp则是将Fe2+氧化成Fe3+，后者可以和血液内的转铁蛋白结合(Tf只能结合三价铁)。Tf结合铁是血液内铁的主要运输形式。小肠铁吸收量取决于上述四种铁吸收蛋白的表达量，当这些蛋白表达增加时，铁吸收量增加，反之则减少。运动对小肠上皮细胞四种铁吸收蛋白的表达有何影响，未见相关报道。
2．3 运动对铁转运相关蛋白的影响 内源性铁和外源性铁与血液内转铁蛋白结合后，都可通过门静脉系统到达肝脏。肝细胞膜上有二种转铁蛋白受体(TfR)：TfR1和TfR2。肝细胞通过TfR1和TfR2介导的内吞作用摄取Tf结合铁，而大部分铁可能是经TfR2的途径被肝细胞摄入的。肝脏摄取的铁以铁蛋白的形式储存，其他组织需要时又可以以Tf结合铁的形式输出。Tf结合铁经血液到达骨髓，骨髓是红细胞生成及血红素合成的部位，也是机体利用铁的主要部位。网织红细胞膜上也有TtR，Tf结合铁经TfR介导的内吞作用被网织红细胞摄取用于血红素合成。衰老的红细胞可被网状内皮组织中的巨噬细胞吞噬，释放出的血红素铁可以以铁蛋白的形式储存在细胞内，亦可释放入血浆，在血浆铜蓝蛋白的作用下被氧化为三价铁，与Tf结合后在血浆中被运输到其它组织加以利用。巨噬细胞亦可通过膜表面的TfR直接从循环系统中摄取铁。总之，铁能以Tf结合铁的形式通过TfR介导的内吞作用在储铁组织和耗铁组织之间实现功能铁和储存铁的转换。
就体内铁的需求来看，血红蛋白的合成主要依赖于内源性铁的回收利用(95％)，对外源性铁的依赖性较低(5％)。因
此，铁在体内的回收、转运过程就显得更为重要，转运障碍可能会导致铁的分布不合理，从而导致贫血的发生。从铁的转运途径来看，运动对铁蛋白、转铁蛋白、转铁蛋白受体、铜蓝蛋白的影响有以下报道：运动导致运动性贫血大鼠血清铁、骨髓铁(功能铁)明显下降，而肝脏铁、肌肉铁(储存铁)含量明显增加，具有明显的组织特异性。运动训练导致运动性贫血大鼠转铁蛋白和转铁蛋白受体表达也具有组织特异性，转铁蛋白受体基因表达与组织铁代谢关系密切。运动训练可以导致运动性贫血大鼠血清铜蓝蛋白、转铁蛋白明显上升，铁蛋白明显下降，红细胞锌原卟啉含量和红细胞膜转铁蛋白受体含量明显增加。该研究进一步提示：运动性贫血的发病机理不能简单地绝对地用铁丢失、铁缺乏来解释，还应该考虑到铁转运障碍可能导致铁在储铁组织(肝脏、肌肉)蓄积过多，而在耗铁组织(骨髓)又相对缺乏。这种贫富悬殊的铁分布可能是运动性贫血的机理之一。
那么运动训练导致低铁适应的机理何在呢?3 000m跑后，血清铁蛋白、转铁蛋白明显下降；阶段性训练(两个月)前后，安静时，血清铁蛋白在训练后期明显降低，提示长期大运动量耐力训练可能导致潜在的或早期缺铁症状；而训练后期的转铁蛋白上升，提示铁转运适应性加强。此外，运动训练不仅可以通过增加Tf受体的表达促进Tf结合铁的内吞，而且促进非Tf结合铁的内吞。这些有利于运动期间时血红素的合成。
3 运动与铁紊乱的分子机理
运动后铁稳态被破坏，铁转运相关蛋白的表达也出现反应性或适应性变化；外因性始动因子是运动强度和运动量；那么，内因性始动因子呢?也就是说，是铁丢失导致铁转运相关蛋白表达变化，还是铁转运相关蛋白表达变化导致游离铁含量变化?正常机体内，游离铁含量与铁转运相关蛋白的表达互为因果，相互制约，才能维护铁的稳态。其中，铁调节蛋白(IRPs)是一个重要的调节枢纽：IRPs是胞浆中一类可与转铁蛋白和铁蛋白mRNA中的铁反应元件(IREs)结合的蛋白质，目前发现有两种形式――IRP1和IRP2。当IRP和铁蛋白mBNA5，端的IREs结合时，可阻碍5’端与核糖体大亚基的结合，抑制其翻译。而当IRP和TfRmRNA 3，端的IREs结合时，可延长mRNA的半寿期，增加mRNA的稳定性。IRPl和raP2均受细胞内铁水平的调节，但机制不同。在高铁情况下，IRPl由[3Pe―4S]形式转变成[4Fe―4S]形式，失去与IREs结合的活性，有利于铁蛋白和含铁酶蛋白的翻译，翻译产物就可以结合相应的铁，缓冲细胞内高铁状态。在低铁情况下，IRP1与IREs结合，有利于TfR及DMT1的持久翻译，翻译产物可以帮助铁向细胞内转运，缓冲细胞内低铁状态；而IRPl本身的含量不变；相反，IRP2在高铁情况下降解增加，从而降低与IREs结合的活性，调节机理同上。IRP1和IRF2除受细胞内铁的调节外，还可被过氧亚硝酸盐(ONOO-)和氧自由基所抑制。
细胞内游离铁与铁转运相关蛋白的表达是一种负反馈调节方式，正是该负反馈的存在维持了正常机体的铁稳态。运动在该负反馈循环中所起的作用可能是：1)运动导致血清铁丢失增多，可能会导致红细胞低铁状态，TfR表达上调；2)运动时氧自由基生成增多，尤其在肌肉和肝脏，可能会抑制IRP1和IRP2与IREs结合的活性，铁蛋白表达上调，导致大量的铁在肌肉和肝脏潴留，导致铁分布紊乱。
4 结 语
铁稳态的调节本身是一个封闭式负反馈调节。运动是该负反馈循环之外的复杂刺激因子，运动时汗、尿、粪便的排出会导致铁丢失过量，出现局部低铁状态(骨髓和血液)，同时可能伴随运动性贫血的发生，其发病机理可能与铁的分布紊乱有关；长期的运动训练可能导致机体产生血浆低铁适应，运动性贫血症状消失。运动性贫血可能是运动破坏铁稳态之初机体产生的不良反应之一，训练水平在新的铁稳态建立之后得以提高，客观表现就是运动性血浆低铁适应。