脑利钠肽、肌钙蛋白T和I监测对重症脓毒症和脓毒症休克预后的意义

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【摘要】目的 比较重症脓毒症和脓毒症休克时脑利钠肽（BNP）、肌钙蛋白T（TnT）及肌钙蛋白I（TnI）水平的差异，探索重症脓毒症及脓毒症休克时心脏损害的程度及检测BNP、TnT及TnI的意义。方法 回顾性分析2005年至2010年在北京首都医科大学附属北京友谊医院住院诊断为重症脓毒症和脓毒症休克的患者共98例，住院期间行超声心动图检查，住院第1、3、7天检测BNP，TnT及TnI。其中重症脓毒症患者57例，脓毒症休克患者41例。重症脓毒症组（S）分为心功能正常组（Sn）、心功能异常组（Sa）、死亡组（Sd）和存活组（Ss）四个亚组，脓毒症休克组（SS）分为心功能正常组（SSn）、心功能异常组（SSa）、死亡组（SSd）及存活组（SSs）四个亚组。χ2检验判断各组病死率的是否存在统计学差异，SNK— q 比较各组间血浆BNP、TnT、TnI水平是否具有统计学差异，以直线相关判断上述指标与EF值的相关性，受试者工作曲线（ROC）评估上述指标与预后的关系。结果 （1）S组和SS组的BNP和TnI水平差异无统计学意义，但SS组的TnT水平明显高于S组（P =0.001）；（2）Sa组BNP、TnT及TnI显著高于Sn组，Sd组BNP明显高于Ss组（P =0.001）；（3）SSa组BNP、TnT及TnI明显高于SSn组，SSd组BNP明显高于SSs组（第1天 P =0.001，第3天 P =0.001，第7天 P =0.016）；（4）SSn组的TnT、TnI显著高于Sn组，且SSn组第1、3、7天的BNP均明显高于Sn组（第1天 P =0.006，第3天 P =0.006，第1天 P =0.001）；（5）Sd及SSd组的BNP均明显高于Ss组和SSs组；（6）S组与SS组中心功能异常组的病死率更高，差异具有统计学意义（Sa与Sn组比较， P

【关键词】重症脓毒症；脓毒症休克；脑利钠肽；肌钙蛋白T；肌钙蛋白I；心肌损伤；射血分数；预后

Prognostic value of monitoring B—type natriuretic peptide，cardiac troponin T and troponin I in severe sepsis and septic shock LI Zhen—hua*，DONG Lei，WANG Guo—xing，XIE Miao—rong.*Emergency Department，Beijing Friendship Hospital Affiliated to Captial Medical University， Beijing 100050，China

Corresponding author ： XIE Miao—rong ，Email：

【Abstract】Objective To investigate the degree of cardiac function impairment， and clinical implications of BNP， TnT and TnI in patients with severe sepsis and septic shock retrospectively by comparing the differences in levels of BNP， TnT and TnI among those patients. Methods From December 2005 through December 2010， 98 patients admitted with severe sepsis （ n =57） or septic shock （ n =41） were enrolled to be studied. The inclusion criteria were （1） echocardiography was performed； （2） levels of serum BNP， TnT and TnI were determined on the 1st day， 3rd day and 7th days after admission. These 98 patients were divided into 2 major groups： severe sepsis group （S） and septic shock group （SS）； and each major group was further divided into 4 subgroups， including severe sepsis normal cardiac function （Sn）； severe sepsis abnormal cardiac function （Sa）； severe sepsis death （Sd）， severe sepsis survival （Ss）； septic shock normal cardiac function （SSn）， septic shock abnormal cardiac function （SSa）， septic shock death （SSd） and septic shock survival （SSs）. Then comparisons of the plasma levels of BNP， TnT and TnI were carried out among groups respectively. The morality difference between groups S vs SS，and Sa vs Sn，and SSa vs SSn were compared by using the Chi—square Test. The differences in BNP， TnT and TnI between groups were compared by SNK— q test. Correlation between ejection fraction （EF） value and those biomarkers was calculated by Pearson correlation coefficient. The relationship between those biomarkers and outcomes was determined by using receiver operating characteristic curve （ROC）.Results（1） There were no significant differences in levels of BNP and TnI between group S and SS， but TnT level in patients of SS group was significantly higher than that in S group （ P =0.001）. （2） TnT， BNP， TnI levels in Sa group were significantly higher than those in group Sn； and BNP level in group SSd was significantly higher than that in SSs group（P =0.001）. （3） BNP， TnT and TnI levels in group SSa were significantly higher than those in group SSn， and BNP level in SSd group was significantly higher than that in SSs （ Pday 1=0.001， Pday 3=0.001， Pday 7=0.016） .（4） TnT and TnI levels in group SSn were significantly higher than those in group Sn， and BNP levels in SSn group on the 1st day， 3rd day and 7th days were significantly higher than those in Sn group（Pday 1=0.006， Pday 3=0.006， Pday 7=0.001）. （5） Higher mortality rates in group S and group SS were associated with higher BNP level. （6） Group Sa and SSa had higher mortality rate than group Sn and SSn （Sa vs. Sn， P

【Key words】Severe sepsis； Septic shock； B—type natriuretic peptide； Troponin T； Troponin I； Cardiac injury； Ejection fraction； Prognosis

脓毒症（sepsis）和多器官功能不全综合征（multiple organ dysfunction syndrome， MODS）是全球健康领域中的严重问题。研究脓毒症心脏损害的文献最早可追溯到1951年[1]。在脓毒症、重症脓毒症和多脏器功能不全的死亡患者中，至少一半（30%～80%）归因于于心血管系统受损所致[2]。在美国，脓毒症是前十位的死因，每年约有75万例脓毒症患者被确诊，年死亡约236 000人，平均治疗费用超过22 000美元/人。在我国估计每年大约有300万脓毒症患者。本研究拟通过比较重症脓毒症和脓毒症休克时BNP、TnT及TnI水平的差异，探索重症脓毒症及脓毒症休克时心脏损害的程度及检测BNP、TnT及TnI的意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

入选2005年12月至2010年12月在北京首都医科大学附属北京友谊医院中心ICU、感染内科、急诊EICU中被诊断为重症脓毒症和脓毒症休克的患者共98例（参照美国胸科医师协会和危重病医师协会2001年联席会议制定的诊断标准）。入选标准：① 出院诊断为重症脓毒症或脓毒症休克；② 入院当日及第3、7天检测了BNP，TnT及TnI；③ 住院期间做过超声心动图检查。排除标准：近一个月内有可导致BNP，TnT及TnI升高的情况，包括急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、心肺复苏术后、心胸外科手术后、肝肾功能不全。其中重症脓毒症患者57例，平均年龄（64±18）岁，男性35例，女性22例；脓毒症休克患者41例，平均年龄（70±15）岁，男性26例，女性15例。

1.2 方法

1.2.1 分组 重症脓毒症组（S组， n =57）；重症脓毒症心功能正常组（Sn组， n =32）；重症脓毒症心功能异常组（Sa组， n =25）；重症脓毒症死亡组（Sd组， n =17）；重症脓毒症存活组（Ss组， n =40）；脓毒症休克组（SS组， n =41）；脓毒症休克心功能正常组（SSn组， n =18）；脓毒症休克心功能异常组（SSa组， n =23）；脓毒症休克死亡组（SSd组， n =29）；脓毒症休克存活组（SSs组， n =12）。

死亡例数：Sa组12例，Sn组5例；SSa组20例，SSn组9例。

1.2.2 观察指标 确诊当日及第3天、第7天的血BNP、TnT和TnI水平。住院后第一次超声心动图结果（EF值），EF值>0.5为心功能正常；EF≤0.5为心功能异常。

1.3 统计学方法

采用SPSS19.0软件进行分析，计量资料用均数±标准差（ x±s ）表示，组间均数用独立样本 t 检验，计数资料用χ2检验，以直线相关判断各参数间的相关性，受试者工作曲线（ROC）评估上述指标与预后的关系，以 P

2 结果

2.1 S组与SS组患者一般资料对比

两组患者入选时的基线资料对比，差异无统计学意义（P >0.05），见表1。

2.2 心脏损伤对病死率的影响

全部脓毒症患者的病死率为46.9%，S组患者的病死率为29.8%，SS组患者的病死率为70.7%。Sn组患者病死率18.5%，Sa组患者病死率为48%。SSn组患者病死率50%，SSa组患者病死率87%。见表2。

2.3 心脏损伤标志物的变化

S组与SS组心肌损伤标志物比较，TnT在两组间的差异有统计学意义。TnI，BNP在两组间差异无统计学意义。Sa组和Sn组BNP、TnT及TnI比较，除TnI在第7天两组差异无统计学意义，其余各时间点两组间比较均有统计学意义。Sl组和Sd组BNP、TnT、TnI比较，两组在各个时间点的差异均具有统计学意义。SSa组和SSn组BNP、TnT及TnI比较，两组在各时间点内的差异均具有统计学意义。SSd与SSl组BNP、TnT及TnI的比较，两组在各个时间点的差异均有统计学意义。见表3～7。

2.3.6 入院时BNP、TnT、TnI水平与重症脓毒症和脓毒症休克死亡患者EF值关系

脓毒症组死亡17例，脓毒症休克组死亡29例，总计46例。比较死亡的重症脓毒症和脓毒症休克患者入院时的BNP水平和EF值，发现其呈负相关（ r =—0.603， P

2.4 BNP、TnI、TnT对预后的预测作用

2.4.1 BNP与病死率的关系

第1、3、7天的ROC曲线下面积分别为0.885、0.762、0.607，标准误差分别为0.052、0.082、0.088， P 值分别为0.0007、0.001和0.45。提示血浆BNP水平对于预测死亡有统计学意义。ROC曲线上敏感度、特异性均较高的临界点为第3天，BNP﹥0.39 ng/ml。将其作为预测死亡的临界点，敏感度为92.9%，特异性为80.8%。见图1和表8。

2.4.2 TnT与病死率的关系

全部脓毒症患者的TnT水平和其住院期间病死率用ROC曲线进行分析，第1、3、7天ROC曲线下面积分别为0.614、0.615和0.557，标准误分别为0.058、0.058和0.060， P 值分别为0.052、0.052和0.330。表明TnT同与脓毒症患者死亡的其相关度低于BNP。见图2和表8。

2.4.3 TnI与病死率的关系

全部脓毒症患者TnI水平和其住院期间病死率用ROC曲线进行分析，第1、3、7天ROC曲线下面积分别为0.595、0.602和0.549，标准误差分别为0.058、0.057和0.059， P 值分别为0.104、0.083和0.400。表明TnI水平在预测脓毒症患者的病死率的相关性低于BNP和TnT。见图3和表8。

3 讨论

脓毒症是由感染所致的全身炎症反应综合征，病情发展迅速，治疗困难，被认为是急危重患者的第一位死亡原因[1]。重症脓毒症和脓毒症休克患者可合并心功能不全 [3—4]，而心功能的损伤可能导致患者预后不良。本研究通过对98例确诊的重症脓毒症和脓毒症休克患者临床资料的分析，对脓毒症时心脏损伤对预后的影响及心肌损伤标志物的变化特点有了更进一步的认识。

3.1 心脏损伤对脓毒症患者病死率的影响

本组全部脓毒症患者的总病死率为46.9%，重症脓毒症患者的病死率29.8%，脓毒症休克患者的病死率70.7%。重症脓毒症组心功能正常者病死率18.5%，心功能异常病死率为48%。脓毒症休克组心功能正常者病死率50%，心功能异常者病死率87%。经统计学分析，重症脓毒症与脓毒症休克组之间、心功能正常与心功能异常组之间病死率均有显著的差异。表明脓毒症时心脏受损可以明显的影响患者的预后，且病情进展到休克时心脏受损更为严重，对预后的影响也更大。这与Warden等[2]认为在脓毒症、重症脓毒症和多脏器功能不全的死亡患者中至少一半（30%～80%）归因于心血管系统受损所致的观点是一致的。提示在脓毒症时要高度警惕心脏损伤的发生。

3.2 脓毒症时心脏损伤标志物监测的意义

重症感染时由于局部血流失调和异常，引起微循环机能障碍，从而引起包括心脏在内的各种器官发生局部缺血，导致心肌细胞受损。王国兴等[5]和Vincent[6]对大鼠脓毒症模型病理研究发现，光镜下可见灶性心肌纤维断裂、灶性间质水肿，心肌细胞可见空泡变性、嗜酸性坏死，肌膜细胞增生、肌浆溶解；电镜下可见线粒体明显增多、排列紊乱，部分线粒体嵴断裂、溶解，部分肌丝凝聚、溶解、模糊不清。邵婧和谢苗荣[7]发现脓毒症时可发生心肌细胞线粒体结构的改变，导致细胞代谢功能障碍而死亡。

BNP、TnT、TnI是目前临床上常用的反映心肌损伤的生化标志物。自1987年英国Cummins等首先报道测定外周血浓度可诊断急性心肌梗死（AMI），国内外学者对血清cTnT和cTnI检测在诊断急性心肌梗死的价值一致确认。Kristein等[8]认为cTnT和cTnI是感染性休克左心室功能不全的生物学标志。陈国峰等[9]研究发现重症浓度症患者的cTnI水平明显高于一般脓毒症组和一般感染组。Favory和Neviere[10]提出败血症引起血清肌钙蛋白水平增加是由于败血症病程中的各种因素引起心肌微创损伤所导致的。本组资料中无论是重症脓毒症还是脓毒症休克组，心功能异常者BNP、TnT、TnI水平均高于心功能正常者，死亡组BNP、TnT、TnI均高于存活组。说明对于脓毒症患者监测BNP、TnT、TnI是很有意义的，在一定程度上可以反映有无心脏损害及心脏损害的程度。在此三个标志物中，只有BNP与反映心功能的指标EF呈直线相关关系，提示监测BNP更具有临床意义。入院时的BNP水平越高，其EF降低的可能性越大，预示患者预后不良。Hamm和Katus[11]研究发现，血清CTnT的浓度比其他心肌酶类对心肌微小损伤的诊断具有较高的敏感性和特异性，被认为是诊断AMI的最佳血清指标。但本组重症脓毒症组和脓毒症休克组之间BNP和TnI之间差异具有统计学意义，而TnT差异无统计学意义，其原因尚待进一步研究解释。

3.3 BNP、TnT、TnI对重症脓毒症和脓毒症休克患者预后的预测意义

本组患者住院期间病死率同BNP、TnT、TnI水平采用ROC曲线进行分析，研究结果显示在第1、3、7天的BNP的ROC曲线下均大于TnT、TnI的曲线下面积。ROC曲线上敏感度、特异性均较高的临界点为第3天BNP>0.39 ng/ml，若将其作为预测死亡的临界点，敏感度为92.9%，特异性为80.8%。虞意华等[12]研究也认为第3天的BNP水平同脓毒症患者的预后有关。

BNP、TnT、TnI对脓毒症患者预后的预测作用尚未见报道。BNP是在1988年首先由Sudoh等[13]从脑组织中分离出来的。心脏来源的BNP大部分由左心室前体蛋白（proBNP）分泌而来。BNP由32个氨基酸组成，其多肽结构和药理学活性与心房利钠钛相似，具有利钠、利尿、舒张血管和松弛平滑肌、抑制肾素和醛固酮分泌等作用。血浆中BNP浓度在多种病理情况下均可以升高，尤其是在心室壁张力增高、循环血容量增加（如充血性心力衰竭、肾功能衰竭、血浆醛固酮浓度增高等）时。多项大规模多中心临床研究[14—15]均提示BNP的升高与充血性心力衰竭的发生有关。此外，也有一些研究发现，在感染或脓毒症时BNP水平可升高[16—17]。目前，BNP已成为心衰诊断、治疗及判断预后的重要指标。

本研究认为，重症脓毒症及脓毒症休克时部分患者可发生心脏损伤，出现心脏损伤后可使患者的预后更加不良。脓毒症休克患者心脏损伤的发生率更高，病死率也更高。监测BNP、TnT、TnI（尤其是BNP）可在一定程度上反映心脏损伤的程度及预后。BNP>0.39 ng/ml可作为预测重症脓毒症和脓毒症休克患者预后的一个临界点。

相对于其他脏器，对于脓毒症时心脏损伤的研究尚不深入。通过实验及临床研究，阐明脓毒症时心脏损伤发生的机制，进而探索预防及保护措施，对于降低脓毒症病死率具有非常重要的意义。

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（收稿日期：2012—05—22）

DOI：10.3760/cma.j.issn.1671—0282.2012.09.023

作者单位：100050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院急诊科（李振华、王国兴、谢苗荣），重症医学科（董磊）

通信作者：谢苗荣，Email：

中华急诊医学杂志2012年9月第21卷第9期Chin J Emerg Med，September 2012，Vol.21，No.9

P1016—1021