灯盏细辛研究开发的回顾和展望
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摘要：灯盏细辛为菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的全草。灯盏细辛及其制剂产品广泛应用于心脑血管疾病。近年来灯盏细辛在基础研究、种植及其制剂的开发方面取得了快速发展。本文回顾了灯盏细辛的研究开发历程，同时对近年来灯盏细辛在多个领域的发展现状进行综述。
关键词：灯盏细辛；历史回顾；有效成分；药理药效；毒理；药物代谢；临床应用
中图分类号：R282.6
文献标识码：A
文章编号：1007-2349（2012）05-0069-04
1灯盏细辛研究开发的历史回顾
灯盏细辛为菊科植物短葶飞蓬Erigeronbreviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.的全草［1］，始载于《滇南本草》，后《云南中草药选》、《文山中草药》、《昆明民间常用中草药》及《云南中药志》等均有收载。最早的药品标准收载于《云南省药品标准》（1974年版），曾收载于《中华人民共和国药典》（1977版）一部。灯盏花别名有十来种，性味功能记载也各有不同。如：散寒解表、止痛、舒筋活血。健胃消食，祛风除湿。发表散寒、健脾消积、消炎止痛等。本品引起注意是因大搞中草药时期，文山邱北县九十七岁苗族医生罗老献方而起，后经云南省药物研究所多年研究从中分离出焦炔康酸、麦芽糖醇、飞蓬甙及灯盏花素，以及将其分别开发为灯盏细辛注射液、灯盏花素注射液、灯盏花素片等产品，用于心脑血管疾病，现今产生了良好的社会效益和经济效益。
2灯盏细辛早期的研究开发
灯盏细辛最早的系统研究始于云南省药物研究所，至上世纪90年代中期仍主要集中在灯盏花浸膏、灯盏花素、飞蓬甙及其他少数黄酮成分上，制剂水平也较低。尤其是灯盏细辛注射液、灯盏花素注射液研究出来后，虽因其独特的疗效被社会认可，被市场接受，终因这2种注射液稳定性差，不能持续规模生产，因此可以说约在1982～1992年间，灯盏花系列药物市场处于由于产品质量不能保障而导致的低沉时期。这段时间，灯盏花素片、益脉康片有一定的市场。灯盏花素片成为国内大江南北，边陲山乡各处医生用于治疗中风的特效药物，被医患双方不断认可。继之，上海开发的灯盏细辛胶囊曾获上海市科技进步奖，从1993年开始随着“云南灯盏花注射液”、“华佗再造丸”等品种走红，昆明植物所、上海医工院、清华大学以及国外研究机构加盟对灯盏花的研究，使得本品的科研和开发都呈现出过热的现象。
3灯盏细辛的人工种植
云南省能入药的灯盏花资源得天独厚占全国资源总量的95%以上，成为云南省内天然药材的主要资源。在我省分布很广，除文山州外，大理、丽江、迪庆、红河等地州都有生长。其重点分布在滇南和滇西的红河、文山、玉溪、楚雄、曲靖、大理、丽江等地。作为治疗和预防心脑血管等疾病具有特殊疗效的植物药材，市场前景广阔，经济价值很高。2002年省政府确定灯盏花产业开发列为发展“云药”产业的重点项目。
自灯盏花被研发成为药品后，这一野生资源就大量地被采摘，其收购价格从最初每公斤（晒干）2元攀至每公斤15元不等。可观的经济利益，一方面驱使着农民上山过度采摘，灯盏花资源环境遭到严重破坏，野生资源日益减少。据灯盏细辛最早研究者，30多年一直从事该品种研究的云南省药物所杨生元高工介绍：过去，到丘北县一带采集药物标本，走到县城边就能看到生长在野地里的灯盏花，而现在则要翻山越岭才能采集到；另一方面，导致收购价格不断上涨，企业生产成本增加。目前，灯盏花资源存量全省只有约800～1000吨，而市场需求量折合灯盏花全草为5400吨，供给只能满足需求的18.5%。仅灯盏花素年需求量约100吨，而目前大约只有20吨，仅占20%。市场需求具有较大的缺口。
灯盏花原系野生植物药，其药用价值得到充分肯定后，药厂对灯盏花原料的需求不断增加，获得灯盏花的途径，通常是向民间收集，但由于灯盏花飞蓬属有200多个品种，可入药的仅有3种，造成了药材收购中的识别困难，而长期的盲目挖掘又使野生资源日益减少。据不完全统计，民间采集野生灯盏花药用资源总量1995年300吨，1996年400吨，1997年1000吨，1998年1100吨，1999年1200吨，2000年1000吨……，总体呈持续增长的态势。资源面临着枯竭，这势必影响灯盏花生物药品的大规模产业化生产。人工快速繁殖灯盏花种植技术及资源的快速规模化开发也就势在必行。目前，全省GAP规范化种植面积达3000亩，泸西县、弥勒县灯盏花规模化种植面积也近4000亩。这无疑为灯盏花产业发展的原料数量、质量的保证起到了积极作用。
灯盏花的人工快速繁殖种植技术研究起步于1995年。昆明天耀工贸有限公司与云南大学生化学院合作承担了《灯盏花人工快速繁殖技术科研项目》：用单株组织培养得到单种种群，并在试验中找出了较佳的增值、生根培养配方，通过组培苗的种植，同时进行人工授粉等辅助措施，得到纯净的籽种，播种后生长整齐。这开辟了云南省充分利用自然优势科学的大规模发展灯盏花资源的新途径，也填补了历史上无人工栽培灯盏花药材的空白。
再者，昆明植物所承担了列入国家西部高技术产业化的“脑中风特效天然药物灯盏细辛人工种植及制剂产品产业化”项目示范工程，经多年努力，在解决灯盏细辛资源利用与开发及有效成分提取技术工艺等问题上取得了多项重要成果。他们针对灯盏花野生资源濒临枯竭的状况，对云南省野生灯盏花的主要分布区进行深入调查研究，收集不同海拔、不同地理生态条件下的种源，通过对样品化学成分的测定分析，寻求到了资源人工培植的最有效途径，从中选择出了有效成分含量较高的种源。经过两年多有性繁殖和无性繁殖方法的比较，确定了多个优良品种和一套成熟的种苗繁育技术及规模种植方法。试验表明，人工栽培的灯盏细辛中的主要有效成分灯盏乙素，含量高出野生的50%以上。灯盏细辛优良品种培植技术的研究与开发，为推广人工栽培提供了科学有力的保障。夯实了云南灯盏花产业开发资源培植基地的基础。
大理地区率先成功实现了灯盏细辛的大规模露天育苗和栽培，为灯盏细辛真正的产业化人工种植打下基础。
4灯盏细辛有效成分研究和分析
自1993年以后，随着拥有先进科研设备的研究机构的加入，以及对植物药有效成分的重新认识（主要是水溶性部分）。经过数年的努力，科学工作者已从灯盏花中分离到60多个成分。其中，小分子吡喃酮醇类化合物约五种；黄酮类化合物10多种；单咖啡酰类化合物6种，双咖啡酰类化合物5种；酚甙类化合物2种，香豆素类化合物3种等，这些都是现代药理研究中认为对心脑血管系统有作用的有效成分。其他还有多种化合物。分析方法也从定性到用分光光度法定量，再到现在用HPLC法比较精确的测定提取物中某个成分的含量。从灯盏花的全草中分离鉴定出的黄酮及黄酮甙类化合物主要有：芹菜素，黄芩素，3-羟基黄芩素，3，5，6，4’-四羟基-7-甲氧基黄酮，山萘酚，芹菜素-7-O-β-D-葡萄糖苷，芹菜素-7-O-β-D-葡萄醛酸苷（甲素），5，6，4，-三羟基黄酮-7-O-吡喃葡萄糖醛酸乙酯，野黄芩苷甲酯，5，6，4’-三羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷（灯盏乙素、野黄芩苷），4’-羟基黄芩素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，5，4，-二羟基黄酮-7-O-BD-葡萄糖醛酸丁酯等。吡喃酮类化合物有：焦福康酸，-甲氧基-γ-吡喃酮，飞蓬苷，1-（2’-γ-吡喃酮）-6-咖啡酰基-2-D-吡喃葡萄糖苷。咖啡酰类化合物有：咖啡酸，咖啡酸甲酯，咖啡酸乙酯，4-O-咖啡酰基-奎宁酸甲酯，5-O-咖啡酰基-奎宁酸甲酯，（1R，3R）-二羟基-（4S，5R）-二咖啡酰基环己甲酸甲酯，1，4-二羟基-（3R，5R）-二-咖啡酰基环己甲酸甲酯，erigosterA等。香豆素类化合物有：莨菪亭，异莨菪，scopolin，七叶树苷。芳香酸类化合物有：对羟基苯甲酸，3，4-二羟基苯甲酸，3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲酸，3，5-二甲氧基苯甲酸-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷，对甲氧基肉桂酸等。其他化合物有：正四十五酸，丁二酸酐，β-谷甾醇，胡萝卜甙，木栓烷，木栓酮，表木栓醇，blumennolC葡萄糖苷，表角甾-7，22-二烯-3-，erigesideII，erigesideA，豆甾醇-3-O-β-吡喃葡萄糖苷，（+）-丁香树酯醇-O-β-D-吡喃葡萄糖苷等［2～7］。
5灯盏细辛药理、药效研究
由于注射液在药理研究上的优点，使得灯盏细辛注射液药理研究比较广泛。灯盏花素结构比较清楚，也引起了更多的现代医药研究者的注意，并对其进行广泛的研究。从系统水平、器官水平、分子水平到作用机理的研究，都证明灯盏花素是一种有效的心脑血管疾病用药［8～12］。尤其是现在有些学者已将从灯盏花中分离得到的各有效单体进行分子水平的药理学研究，初步阐明了各种成分的作用机理、作用部位以及作用强弱。例如认为黄酮类和双咖啡酰类化合物作用于血栓形成的不同环节，从机理上讲有协同增效作用［13～14］。
新的研究资料显示，焦袂康酸类及双咖啡酰类化合物也具有很强的心脑血管活性［15～16］，咖啡酰苷对抗PAF诱导的血小板聚集的活性强于灯盏乙素。对灯盏细辛中3种咖啡酰化合物对溶血磷脂酰胆碱（LPC）引起的牛脑微血管内皮细胞（BCMEC）损伤的保护作用及抗氧化和抗活性氧作用的研究结果表明，3种咖啡酰化合物均可显著抑制LDH释放，且具有显著的抗氧化和抗活性氧作用。3种咖啡酰化合物对LPC引起的BCMEC损伤具有明显的保护作用，可能与其抗氧化和抗活性氧作用有关。所以，目前仅以灯盏乙素代表其心脑血管活性是不全面的，而应该是几种有效成分的综合作用［17～18］。
6灯盏细辛毒理学研究
从传统记载到本品的急性、亚急性毒性实验都表明，灯盏花毒性较小，是一种安全的药物。灯盏花素口服50mg/kg.d的低剂量组或250mg/kg.d的高剂量组口服给药2个月，均未发现动物8个实质性器官有明显异常改变［19］。30多年的临床研究及应用也证明本品及其开发的各类制剂毒副反应较少。
7灯盏细辛新产品研究开发
7.1灯盏细辛粗提物只能做成一般的制剂：如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、软胶囊剂、针剂等常规制剂。主要品种有益脉康片、益脉康胶囊、灯盏细辛片、灯盏细辛颗粒、灯盏细辛口服液、灯盏细辛注射液等。
7.2精制的灯盏花素可以做成纳米灯盏花素制剂、脂质体、固体分散剂、缓控释制剂、口腔崩解片、灯盏花素磷脂复合物等技术含量较高的制剂［20～25］。可在靶向性较好或生物利用度更高的高新技术制剂方面展开研究。从灯盏花的有效成分来看，高新制剂的开发将是本品今后真正成为可持续发展的产品，是产生良好的社会效益和经济效益的必由之路。
7.3灯盏细辛新用途制剂灯盏花含片，用于治疗复发性口疮（RAU）等，这些特殊的制剂将会有特殊的用途。
7.4以灯盏花乙素为先导化合物的新药的研发在天然药物研究开发中，许多化合物由于其固有的不良的生物物理性质，使其很难通过制剂学的研究来提高和延长作用时间，只能通过结构改造的方法达成目标［26］。灯盏花乙素的构效关系研究已在国内外大力展开，灯盏花乙素的全合成［27］、苷元的合成［28］、简单的酯类化合物的合成［29］等项工作都已积极展开，不久的将来会出现新的化合物药物。
8灯盏细辛制剂的临床应用
从剂型上看，口服制剂适用于心脑血管疾病患者和康复期用药，或辅助治疗药物。注射剂主要用于急重患者急救用药。灯盏花制剂是心脑血管用药中比较安全有效的药物，现已成为常用药物。片剂使用剂量（灯盏花素或黄酮）每日120mg，分3次服用；注射液，每日50mg，1次给药。联合用药趋势已很明显。从灯盏花制剂已报道的临床资料来看，尚缺乏多中心、双盲法的客观、科学的临床研究工作，因此许多临床资料说服力不够，也未能指出灯盏花制剂的最佳点。但从统计结果看，灯盏细辛注射液在治疗脑血管后遗症瘫痪方面，其显效率与总有效率均比血塞通注射液要高13%左右；而在治疗冠心病方面，本品比复方丹参也高出16%左右［30］。
9灯盏细辛的药物代谢研究
中药的药物代谢研究迄今仍是个难题，对灯盏细辛制剂的药代研究也不多，仅有零星初步研究。有学者做过灯盏细辛注射液的代谢及药代动力学，结果表明灯盏细辛注射液肌注后血药浓度――时间曲线属开放二室模型。体内分布较广，且能通过血脑屏障。本品与血浆蛋白结合率较高，tl/2a=0.60hrs，tl/2β=11.87hrs，tl/2=5.6hrs，而且本品为原形排除。灯盏花素用同位素3H标记［31］后，小鼠静脉给药1hrs后，以胆汁、小肠、肝、肾、脑分布较多；在4hrs后胆汁、小肠、肝、肾、脑仍分布较多，从尿和粪中排泄。口服结果：tl/2a=0.407hrs，tl/2β=5.307hrs，表明口服后逐渐吸收，在肝、肾、脑中均有分布，尤以大脑中分布较多。以上工作在科研、设计等方面仍不完善，数据也只能提供参考。
从2004年起，灯盏花素的药物代谢研究进入了一个新的时期，北京、上海、南京等的一些权威机构都参与到灯盏花素的药代研究之中，使研究水平不断提高，灯盏花素在体内的代谢过程将会逐步被发现，这将给用药和高新制剂的研究开发创造条件。
10临床新用途
灯盏细辛民间或各种本草记载的功能主治比较多，如：牙痛、急性胃炎、高热、跌打损伤、风湿痛、胸痛、疟疾、小儿麻痹后遗症、脑炎后遗症之瘫痪、消化性溃疡［32］、血吸虫、小儿营养不良、小儿疳急、蛔虫、感冒、筋骨疼痛、鼻窍不通等。现在做的各种灯盏花制剂除以治疗心脑血管疾病为主，亦有一些新用途，其中以风湿用量较大，还有用于肝炎、肾功能衰竭及肾功能不全、正畸牙移动［33］、眩晕、口疮、老年痴呆、急性痛风、病毒性心肌炎，结节性硬红斑［34］等。总的来说各方面的应用虽较多，但不全面，或仅处于试用期。
11灯盏细辛现代最新研究进展
11.1化学成分的研究因为灯盏花产地、收购季节等不一样，化学成分自然有变化，如已证明大理地区灯盏花中总黄酮含量以5月份最多，10月份次之，而7月份最低。从灯盏花中现在分离出的60多种成分大部分仅属于常量物质，微量或痕量成分都还是未知数。
11.2代替品种的研究早在上世纪80年代贵州药学工作者就在贵州省内找到了灯盏细辛，上海药学工作者找到了富含灯盏花乙素的植物。华西医科大学1998年就从多舌飞蓬［Erigeronmultiradiatus（Wall）Benth.］中分离到多舌飞蓬甙、焦炔康酸、东莨菪素，对羟基苯甲酸等成分。昆明植物所也展开了研究，从多舌飞蓬中分离出与灯盏细辛相同的芹菜素及其甙和豆甾醇及其甙等项工作。
11.3黄酮类化合物的构效关系研究普遍认为黄酮上某些羟基（如4’-OH）起关键作用［35］，所连接的糖部分不仅对吸收有影响（日本学者认为甙类经肠内细菌水解后才能被吸收），而且对半合成的某些衍生物生物利用度大为改善。在生物体内本身存在的某些络合体也是影响其溶解性和稳定性的重要原因，这些都有待探讨。
11.4灯盏花素溶解性能和生物利用度研究由于灯盏花素溶解性能和生物利用度都比较差，因此其制剂研究显得尤为重要。国内已有人在研究灯盏花素脑靶向粉针剂，其极大地提高了本品在脑中的分布，从而可开发为老年痴呆用药。灯盏花素PVP共沉淀物能显著提高原药的溶解度，而灯盏花素的某些络合物则能提高其稳定性。灯盏花素的自乳化制剂［36］的生物利用大大提高，甚至与注射剂相当。因此，新剂型的开发大有潜力。
11.5药理研究在药理研究方面对灯盏花素的作用机理已有较多的探讨，其具有弱钙离子通道阻滞作用［37］。
11.6知识产权在知识产权方面涉及灯盏花素的专利较多的为有效成分分离精制、特殊用途的某个成分或部位的提取方法、制剂专利、复方专利等。近来已开始出现大量的新衍生物的化合物专利。新药开发一种是以纯的某些成分如飞蓬甙或灯盏花乙素为基础的研究开发，这种开发若能真正找到它的最佳用途，将会开发出能走向世界的新药；另一种是以有效部位为基础的新药开发，认为灯盏花中有效成分为多种类型化合物。因此，应该将它们有效地提取出来，并开发成二类新药，但这种做法难度很大，涉及如何保证大量制造出同质的有效部位，体内的生物活性怎样等问题，因而也较难打入国际市场；第三种是基于中医药传统理论及现代医药的研究结果上的复方制剂的开发。
12结语
灯盏花的系统研究已有30多年的历史，已积累了大量的基础资料，但低水平重复的很多，在药品质量（成分）控制方面仍很落后。产品也较多，但多为雷同或简单改变剂型。临床报道也很多，但也缺少多中心的研究和科学评价。药材的GAP生产基地刚刚开始，有许多的问题需要克服和完善，如不用大棚、除草、根腐病、白粉病和卷叶蛾等植物常见的病虫害。从总的情况来看，灯盏细辛及其提取物灯盏花素等是传统药中治疗脑血管疾病较为有效的药物，副作用较少，若能在高水平上开发本品，将会很有前途。
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