NF-κB与糖皮质激素受体的研究进展

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nf-κB (nuclear factorkappa B, NF-κB)是近年的研究热点之一。它是信号传导通路中重要一点，通过调控多种基因的表达,参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤发生与转移等多种生物进程[1,2]。所以它与临床各专业均密切相关。

NF-κB最初是由Sen等在B淋巴细胞核提取物中发现的一种白，它能与免疫球蛋白κ轻链基因的增强κB序列（5′-GGGACTTTCC-3′）特异结合，并能促进κ链表达。进一步研究表明NF-κB是一种重要的核转录因子，有复杂的体系组成，它不仅存在于B细胞，而且也存在于T细胞、非淋巴细胞、Hela细胞等多种细胞，与调控免疫应答、炎症反应、细胞增殖、分化和细胞凋亡等多种生理、病理过程中必需的多种细胞因子、粘附分子等基因启动子或增强子上的κB位点特异结合，启动和调节这些基因的转录，在机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等方面发挥重要作用。

1 NF-κB/Rel蛋白家族

核转录因子NF-κB是二聚体的DNA结合蛋白，其亚基由转录激活子Rel家族成员组成。Rel家族包括p105/p50(NF-κB 1)、p100/p50(NF-κB2) 、p65(Rel A) 、C Rel和Rel B五种蛋白[17]以及果蝇的Dorsal和Dif两种蛋白[3]。.所有Rel家族成员由550-569个氨基酸构成。N端含高度保守的Rel同源区（Rel homology domain,RHD）。RHD 包括核定位信号（nuclear localization signal,NLS）、亚基二聚化、核定位、识别与结合DNA的序列及结合NF-κB抑制蛋白（IκB）的序列。RHD的主要功能为参与Rel蛋白与DNA间的特异结合，介导NF-κB由细胞质向细胞核转移的NLS[4]。

根据结构、功能和合成方式等方面的差异，又可将Rel家族蛋白分为两类：一类是前体蛋白p100和p105，其末C端含锚蛋白重复基序，它们分别是p20和p52；另一类Rel蛋白，其C末端含有一个或多个反式激活域（transcativation domain, TD）,具有激活基因转录的功能，包括RELA（p65）、c-REL和RELB 。

细胞中NF-κB主要的活性形式是p65与P50或Pp52形成的异源二聚体，它广泛存在于多种细胞中，而RELB主要存在于胸腺、淋巴结、Peyer斑，c-REL主要表达于造血细胞、淋巴细胞。通过基因敲除技术发现，除p65外，敲除上述任何4种Rel蛋白中的一种，小鼠都会出现免疫缺陷，但不会出现进行性感染，敲除上述4种中的两种以上Rel蛋白，如p50-/- RELB -/- p50 -/- p52-/-，，小鼠就会出现严重的免疫缺陷表型，这说明NF-κB与机体非特异性免疫和特异性免疫的调节具有密切关系[19]。

2 NF-κB 抑制蛋白（IκB）

蛋白家族IκB在哺乳动物中包括8个成员：IκBα、IκBβ、IκBγ、IκBε、IκB-R、Bcl-3、p100和p105。其中最常见的是IκBα、IκBβ和IκBε。由于该家族的共同特征是C末端含有3-7个锚蛋白重复序列，所以p100和p105也列入IκB家族[5]。IκB的锚蛋白重复序列与NF-κB的RHD之间通过蛋白质相互作用而结合形成三聚体，从而遮蔽了NTS序列，抑制NF-κB的活性并将其滞留在胞质中。当细胞受到刺激，IκB裂解，与Rel蛋白二聚体解聚，暴露出NF-κB亚基上核定位序列和具有基因转录活性的反式激活域，NF-κB从胞浆移位入胞核，发挥基因转录调控的作用。IκB蛋白的主要功能是对NF-κB的活化起抑制作用。

现在研究认为在正常情况下，NF-κB的失活状态和NF-κB的胞浆定位是通过NF-κB在胞核和胞浆间穿梭的动态平衡中实现的[6、7、8]。

3 NF-κB活性的调节

在体内，NF-κB活性的调节是一个精细的过程，其中反馈调节是其主要的调节方式，包括：① 经细胞外的正反馈调节途径NF-κB活化后，可增强TNF-α和IL-1β基因转录，使TNF-α和IL-1β的产生和释放增加，进而再次激活NF-κB。② 经细胞内、外的负反馈途径在细胞内，IκBα和p105基因的启动子中含多个NF-κB结合序列，NF-κB活化后IκBα和p105基因的转录可被上调。IκBα和p105蛋白表达增加，使NF-κB胞核和胞浆间穿梭的动态平衡向胞浆间倾斜，下调细胞核中NF-κB的活性，从而终止炎症介质的转录，限制急性炎症反应。NF-κB的活化也可使p50同源二聚体增多，此二聚体不能被IκB有效结合，且缺乏转录激活区，易位至细胞核后，可与NF-κB竞争结合κB序列，抑制NF-κB活性。

此外，NF-κB的活性还可通过对NF-κB蛋白的直接修饰实现，如磷酸化或遍在蛋白化[8]。 在PKA催化亚基或IKK2作用下，p65上Ser276、Ser529和Ser326的磷酸化在NF-κB的基因转录调控效应中起重要作用。通过对NF-κB蛋白的修饰，一方面可影响NF-κB与DNA的结合能力、基因转录调节活性。另一方面还可影响NF-κB与IκB的结合能力，间接改变NF-κB基因转录调节活性。

参考文献

[1] Bharti AC, Aggarwal BB. Nuclear factorkappa B and cancer: its role in prevention and therapy[J]. Biochem Pharmacol, 2002, 64(56): 883888

[2] Bonizzi G, Karin M. The two NFkappaB activation pathways and their role in innate and adaptive immunity[J]. Trends Immunol, 2004, 25(6): 280288

[3] Silveman N ,Maniatis T .NF-ΚB signaling pathways inmmammalian and insect innate immunity [J].Genes Dev,2001,15(18):2321-2342

[4] Karin M, Berr-Neriah Y. Phosphorylation meets ubiquitnation: the control of NF-[Kappa]B activity[J].Annu Rev Immunol,2000,18:621-663

[5]林振和.核因子-κB信号传导途径的调节研究进展[J].国外医学免疫学分册，2004，27（4）：234-238

[6]Birbach A, Gold P, Binder BR, et al. Singaling molecules of the NF-κB pathway shuttle institutively between cytoplasm and nucleus [J].J boil Chem, 2002,277(12):10842-10851

[7]Huang TT, Kudo N, Yoshida M, et al. A nuclear export signal in the Ntermina regulatory domain of IκBαcontrols cytoplasmic localization of inactive NF-κB/ IκBα complexes [J].Proc Natl Acad Sci,200,97(3):1014-1019

[8]Malek S,Chen Y,.Huxford T, et al. IκBβbut not IκBαfunctions as a classical cytoplasmic inhibitor of NF-ΚB dimmers by masking both NF-κβ nuclear localization sequences in resting cells[J].J Biol Chem,2001,276(48):45225-45235

作者单位：150000 哈尔滨市胸科医院