抗心肌肌凝蛋白重链自身抗体与心力衰竭关系的研究进展
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中图分类号： R541.6 文献标识码： A 文章编号： 1008-2409(2008)05-1017-02
慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF ）是各种心脏病的严重阶段，尽管采取了许 多积极的治疗措施，仍不能完全阻断 CHF 的进行性发展。心衰患者血清可检测出包括抗心 肌肌凝蛋白重链自身抗体（anti-cardiac myosin heavy chain antibody, AMCHA）在内的 多种心脏器官特异性自身抗体，免疫吸附疗法能改善心功能，提示免疫学机制可能参与心衰 和(或)心室重塑的病理生理过程。现就AMCHA和心衰的关系综述如下。
1心肌肌凝蛋白重链（cardiac myosin heavy chain,CMHC）的抗原性
心肌肌凝蛋白（cardiac myosin，CM）是心肌的主要结构蛋白，由2 条重链和4 条轻链组成 ，具有组织特异性。不同种属间心肌肌凝蛋白具有很强的氨基酸同源性。心肌只表达两种肌 凝蛋白重链基因，其产物分别为α-肌凝蛋白重链(α-myosin heavy chain,α-MHC)和β -肌 凝蛋白重链(β-myosin heavy chain，β-MHC)。α-MHC与β-MHC氨基酸序列具有高度 保守性［1］，其分子量约为200Kda。
1987年Rose等［2］证实CM是心脏特异性自身抗原，只存在于心室细胞内，不存在于 骨骼肌内 ，因此可称为心肌特异性抗原，特异性反映心室重构过程中心肌收缩力情况。进一步的研究 发现，心肌肌凝蛋白重链（cardiac myosin heavy chain，CMHC）是心肌免疫损伤中的重要 的自身抗原，在病患部位可以检测到针对其的自身抗体或自身反应性T细胞［3］。使 用纯化CM 或是以CMHC抗原表位氨基酸序列合成的多肽可以作为自身抗原刺激机体产生自身免疫反应， 在没有病毒感染的情况下,单一的自身免疫机制即可诱导自身免疫性心肌炎发生［4，5 ］，导致 心肌炎向心肌病转化［5，6］，而骨骼肌肌凝蛋白则不能［5］。动物实验表 明，梗死心肌能够 摄取抗心肌肌凝蛋白抗体（anti-myocardiac myosin antibody，AMA），注射AMA后摄取迅 速、持久，受心肌梗死时间影响较小，梗死中央区内层心肌摄取最强，AMA具有亲梗死心肌 的特性［7］。以上研究表明CMHC是心脏特异性自身抗原。
以人工合成的肌凝蛋白重链片段为抗原检测AMA［8］，其阳性率与天然抗原相比较， 两者的检 测结果高度相关，表明合成肽基本上可以反映CMHC的抗原决定簇，可以替代天然抗原用于检 测AMA、AMCHA。提取天然抗原的过程复杂，且抗原难以长期保存。以人工合成的肌凝蛋白重 链片段作抗原，采用ELISA检测AMA即有助于DCM与冠心病的鉴别诊断，又简便易行。
2 AMCHA不同类别和心力衰竭的关系
抗体分子IgH链C区之间的差异使它们的生物学效应也有所不同。
2.1 IgM AMCHA
IgM是初次免疫应答过程中的主要抗体分子，亲和力较低但有很强的固定补体能力。研究 发现，不同病因心衰患者（DCM n=82，IHD n=62）IgG、 IgM AMCHA的阳性率相似 ，但IgG的 亲和力高于IgM。其中接受心脏移植手术的患者在术后前3个月内，扩张性心肌病（dilatedcardiomyopathy， DCM）患者中IgM AMCHA阳性的个体发生排斥反应的几率远高于阴性的个 体 ，但缺血性心脏病（IHD）患者二者的移植排斥反应无显著性差异［9］。提示IgM AM CHA可能通过激活补体导致组织损伤，但其作用与遗传背景有关。
2.2 IgG AMCHA
IgG 是二次免疫应答中最重要的免疫球蛋白类别，在血液中的含量最高，具有高亲和力 。对IgG AMCHA与心脏疾病的关系，有着广泛的争论。动物实验表明，ACMA、AMHCA 的作用 受到实验动物遗传背景的影响：在 DBA/2 小鼠，AMA IgG 亚类均可通过和内皮细胞表面的FcRn 结合，进入心脏，在心脏沉淀，诱导易感小鼠发生心肌炎［6］。将急性心肌梗 死（AMI ）大鼠6周后的脾细胞过继性转输给同源近交系大鼠（AMI-T），发现在AMI大鼠AMCHA阳性 率 为41.7%（5/12）、AMI-T大鼠AMCHA阳性率为30%（3/10）；AMI大鼠心肌非梗死区和AM I-T大 鼠心肌均可见不同程度的炎症反应，包括局灶性心肌炎和血管周围炎，心肌间质可见散在炎 性细胞浸润。AMI-T大鼠的肝、脾、肺、肾及甲状腺均无病变发生，提示该心肌炎症反应具 有器官特异性。研究提示，AMI后AMCHA的产生可能意味病理性自身免疫反应发生，并参与了 心肌梗死后心肌损伤和心室重塑［10］。
3 AMCHA不同亚类和心力衰竭的关系
IgG包含4个亚类（人为IgG1、IgG2、IgG3和IgG4；小鼠为IgG1、IgG2a、IgG2b、和IgG3 ）。各亚类间的效应功能因结构不同而有所差异。
3.1 IgG1和IgG2
Warraich等［9］分析了不同病因、不同病程心功能不全患者［82例DCM (NYHAⅢ/Ⅳ) ，62例终末期IHD(E-IHD: NYHA Ⅲ/Ⅳ)，27例早期IHD(NYHA Ⅰ/Ⅱ)］和54例健康对照的 血 清IgG、 IgM 、IgG1、 IgG2和 IgG3抗α-、β-CMCH自身抗体的滴度水平和活性。发现： ①心 功能不全(NYHA Ⅲ/Ⅳ)患者血清抗α-CMCH自身抗体滴度水平高于心功能不全(NYHA Ⅰ/Ⅱ) 和健康对照。②随心功能恶化，IHD患者抗β-CMCH自身抗体的滴度增高、活性增强。③心 功 能不全(NYHA Ⅲ/Ⅳ)患者的IgG2滴度水平和活性明显增高。IgG2自身抗体水映了心肌 损伤的水平，IgG2有助于清除自身抗原，对机体起保护作用。④IgG1活性在DCM、IHD及对照 组差异不显著。随心功能恶化，IHD患者抗β-CMCH自身抗体的滴度增高、活性增强提示可 能 在心室重塑心功能恶化的过程中自身抗原的不断暴露促进了自身抗体的亲和力成熟。袁王景等 ［11］发现线粒体ADP/ATP载体肽可诱导小鼠血清IgG2a向IgG1优势的转化，此转化与 Th1、Th2免疫应答分别在自身免疫性DCM发生的早期和后期阶段起优势作用有关。
3.2 IgG3
临床研究发现［12］：DCM患者的IgG3抗α-、β-CMCH自身抗体水平高于E-IHD患 者、早期IHD和健康对照且升高水平和左心功能不全的程度正相关，IgG3滴度水平和肺动脉契压、左室收 缩末期容量指数和左心室射血分数相关。此外，有研究表明［9］，在接受心脏移植 手术的DCM 患者中IgG3 AMCHA阳性者的心内膜浸润率明显高于IgG3 AMCHA阴性者。表明IgG3 AMCHA可以 导致心脏的损伤。通过抗-IgG吸附清除DCM患者的IgG3亚类自身抗体［13］可以改善 心功能； 且抗-IgG层析柱洗脱液对心肌细胞有明显的毒性作用，减少钙瞬流，导致细胞收缩。分离I g G3后，洗脱液的细胞毒性作用消失，但单独的IgG3洗脱液仍表现出减弱钙瞬流和负性肌力作 用。此项研究提示IgG3亚类自身抗体和心功能不全相关联，IgG3可以有效地激活补体、介导 抗体依赖的细胞毒（ADCC）作用，可能引起自身免疫损伤。
4 展望
进一步研究AMCHA不同类别、亚类在心衰病程发展中的作用，有助于阐明免疫机制在心衰发 展中的作用，可能为心衰的诊断提供新的标志物，为心衰的治疗提供新的靶点，且有助于早 期心力衰竭诊断和更加合理治疗，有助于评估患者的预后或转归。但目前尚存在以下问 题：①未见心衰病程进展与抗心肌肌凝蛋白重链自身抗体亲和力成熟关系的研究。②关于心 衰病程进展与抗心肌肌凝蛋白重链自身抗体类别转换的资料极少。③自身抗体的形成机制极 为复杂，其中随着年龄增加自身抗体的水平有可能增加，但目前未见抗心肌肌凝蛋白重链自 身抗体与增龄及不同年龄心衰之间关系的系统的专门研究。
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(收稿日期： 2008-08-20)