健择治疗26例晚期非小细胞肺癌的临床观察

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【中图分类号】R734.2【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2009)05-0175-02

【摘要】目的：观察健择(GEM)联合化疗在晚期NSCLC中的疗效。方法：对26例晚期NSCLC进行GP/GI方案化疗，第1、8、15天GEM 1.0g/m2 30min；第1~3天CDDP 25mg/ m2或第1、8天GEM 1.2g/ m2；第1、8天IFO 2.0g/ m2；第0、4、8h Mesna 400mg iv冲，每28d重复1次，至少2个周期。结果：在26例病例中，PR为11例，RR为42.3%(11/26)。在初治的6例病人中，5例达PR，RR为83.3%。在20例复治病人中，6例达PR，RR为30%(6/20)。毒性反应主要为1/2骨髓抑制及恶心呕吐。结论：健择(GEM)联合化疗在晚期NSCLC治疗中具有较高疗效及较低毒性，对于患者是可以耐受的，可作为一线用药。

【关键词】健择；联合化疗；晚期NSCLC

90年代以来，肺癌发病率逐年上升，其中非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)占肺癌发病总数的80%[1]。确诊时约2/3为晚期，已失去手术治疗的机会，需要以全身化疗为主进行综合治疗[2]。近年来，新的高效抗肿瘤药的问世使肿瘤治疗有了长足进步，如Irinotecan、Taxol、Taxotere、Vinorelbine和Gemcitabine等在治疗非小细胞肺癌中显示了其强大的抗肿瘤活性。在这些新药中，健择因其高效低毒的特性脱颖而出。健择是新的核苷类抗癌药，化学名为二氟脱氧胞苷，它在体内磷酸化激活成为活性代谢产物，渗入DNA使DNA链断裂，从而发挥细胞毒作用。这些特点使健择有着更广泛的抗瘤谱和更独特的临床特点及疗效。本研究选用健择联合顺铂(CDDP)或异环磷酰胺(IFO)治疗晚期NSCLC患者26例，观察疗效及毒副反应。现将我院2003年12月~2008年12月关于健择治疗晚期NSCLC26例的治疗结果报告如下：

1 材料和方法

1.1 病例选择

1.1.1 入选标准：①经病理组织学检查证实的NSCLC；②年龄18~70岁；③KPS≥60分；④有可测量病灶；⑤心、肝、肾、骨髓功能基本正常。

1.1.3 病人一般状况：见表1。

*：其中3例用过MVP，7例用过NP，2例用过CAP。1.2 药物剂量及给药方式：第1、8、15天GEM 1.0g/m2 iv drip 30min；第1~3天CDDP 25mg/m2 iv冲或第1、8天GEM 1.2g/m2 iv drip 30min；第1、8天IFO 2.0g/ m2 iv drip；第0、4、8h Mesna 400mg iv冲。以上方案均以28d为1个周期，两周期评价疗效。

1.3 疗效及毒副反应判定：所有病例均采用CT、B超及体表肿瘤测量等办法判定疗效。疗效标准按WHO标准评定治疗反应：CR、PR、SD、PD，毒性评定标准按WHO毒性反应分级标准评定。

2 结果

2.1 疗效：所有病人均在每疗程结束时评定疗效。在26例病例中，CR无，PR为11例，RR为42.3%(11/26)，SD为23.0%(6/26)，PD为34.6%(9/26)。在初治的6例病人中，无CR，5例达PR，RR为83.3%，SD为16.7%(1%)。在20例复治病人中，无CR，6例达PR，RR为30%(6/20)，SD为25%(5/20)，PD为45%(9/20)。20例复治病人中，有12例曾做过化疗，无CR，3例达PR，RR为25%，SD为33.3%(4/12)，PD为33.3%(4/12)。

2.2 毒性反应：见表2。

3 讨论

健择是一种新的抗代谢抗癌药，当它被细胞摄入后可转化为活性代谢产物(dFdCMP，dFdCDP，dFdCTP)，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并组织细胞由G1期进入S期，抑制核糖核苷的还原酶，减少DNA合成和修复所需的脱氧核苷酸的量，并与之竞争结合进入DNA链，形成所谓的“掩蔽链”；加上其活性产物导致的“自增强效应”使DNA双链合成终止，断裂，细胞死亡，从而达到高效抗癌机制[3]。

长期以来，化学治疗在晚期NSCLC的疗效令人失望，而健择对于NSCLC则有较好疗效[8]。单用健择有效率明显高于单用CDDP并且与EP方案疗效相当。CDDP在NSCLC治疗中占有突出的地位，当健择与CDDP联合使用时，其有效率在31%~55%之间，中位生存期在8.4~15.4月之间，1年生存率在30%~59%之间。Yo Kayma[4]等亦报道健择单药有效率同以往NSCLC标准化疗方案相同，而且毒性更低。目前在晚期NSCLC患者的治疗中，其化疗方案不但需要较高的有效率，而且提高生存率及生存质量则成为关注的焦点。健择加CDDP与其他化疗方案相比则显示出其生存期上的优势。在本组观察的26例病例中，RR为43.3%(11/26)，与文献报道基本一致。由于目前国际上公认初发晚期NSCLC的化疗方案多为含铂类的方案，因此，健择与CDDP联合方案因其较高的有效率，较小的毒性反应及在生存期上的优势而被推荐为NSCLC一线治疗方案。Merimsky[6]等在晚期NSCLC研究中表明：GP方案在43个患者中RR 42%(18/43)，其中CR 5%(2/43)，RP 42%(18/43)，MR 16%(7/43)，中位生存期为45w，进展时间为0~69w，毒性可以耐受。Merimsky[6]等在该方案中，健择多选用每周疗法，其机制主要是根据肿瘤生长动力学概念，多次频繁给药可以使瘤细胞更敏感，减少细胞的耐药及繁殖，最大限度杀伤癌细胞，提高有效率。

本组中有20例复治病例，6例达PR，RR为30%，在12例既往曾用过化疗病例中，其中3例用过MVP，7例用过NP，2例用过CAP，均属于对铂类耐药的难治性的晚期NSCLC，换用健择后仍3例达PR，4例SD，4例PD，RR为25%，说明健择对难治性NSCLC亦有较好疗效。Paul[7]等总结了4组GEM/IFO/CDDP治疗NSCLC，有效率为33%~60%，平均为50%(52/103)，无生存期报道。Ⅳ°中性粒细胞减少为25%~35%，Ⅳ°贫血为2%~10%。因此目前推荐健择加非铂类抗癌药作为对铂类耐药或不能耐受铂类药的晚期难治性NSCLC治疗的二线方案。健择由于其毒性很低，有效率高，与非铂类药如NVB、Taxol、IFO、CPT-11等联合则会比较安全而更有效，可以延长患者的生存期，而它亦为二线治疗的目的之一。Beretta JD[8]等观察了GEM/NVB方案治疗43例难治性NSCLC或不能耐受DDP治疗的晚期NSCLC，平均年龄为66岁，PR为34.9%(15/43)，SD为34.9%(15/43)，PD为23%，1年生存率为31.3%，其毒副作用Ⅲ°/Ⅳ°白细胞下降35%，胃肠道反应9%。其毒副作用可以耐受，说明GV在年老、体衰、不能耐受CDDP治疗的晚期NSCLC中是安全而有效的。Hejna M[9]等则在一项Ⅱ期临床试验中采用GEM/docetaxel治疗NSCLC，入组34例，ⅢB 3例，Ⅳ 31例，共进行163个周期，RR 50%(17/34)，CR 6%(2/34)，PR 44%(15/34)，MST 13个月，1年生存率55.8%。以上均说明GEM/非铂类联合可以作为NSCLC的二线方案，尤其是对铂类耐药或不能耐受CDDP治疗的患者。

在这26例病例中，健择的主要毒性为：①血液学毒性Ⅲ°/Ⅳ°：WBC减少6例(23.1%)，贫血5例(19.2%)，血小板减少8例(30.8%)，其中1例有出血倾向，输血小板悬液等对症治疗后症状明显缓解，有1例因白细胞下降而引起发热；②双下肢水肿有1例；③流感样症状有3例，其中1例为Ⅲ°；④口腔炎Ⅲ°/Ⅳ°有3例，以上毒副反应经对症处理后均消失。值得注意的是健择的部分毒性大小与用药顺序是相关的。Kroep[10]等研究表明先给健择，24h后再给PDD，其白细胞下降的程度明显减轻，而贫血与血小板变化则与之无关。因此用药时推荐先用健择，再用PDD。

综上所述，健择与顺铂联合对于初发初治的NSCLC患者可作为一线用药，而健择与非铂类联合对于铂类耐药或不能耐受铂类治疗的难治性NSCLC治疗可以作为二线用药，对年老体衰亦可选择单一用药。

【参考文献】

[1] 刘鹏辉，廖国清，王红梅等.两种含铂方案对晚期非小细胞肺癌近期疗效观察[J].中国实用内科杂志，2006，26(15)：1181.

[2] 郝希山.简明肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：707~711.

[3] 黄韵坚等.吉西他滨联合奥沙利铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究.中国肿瘤防治杂志，2008，12(15)：924.

[4] Yokayma A，et al.Gan To Kagoku.Ryoho，2000，27(8)：1294~1300.

[5] Manegold C，et al.Invest New Drugs，2000，18(1)：29~42.

[6] Merimsky O，et al.Anticancer Drugs，2000，11(2)：117~121.

[7] Paul A，et al.Semi in oncol，1999，26(1)：25~30.

[8] Beretta GD，et al.Br J.Cancer，2000，83(5)：573~576.

[9] Hejna M，et al.Cancer，2000，1，89(3)：516~523.

[10] Kroep JR，et al.Ann Oncol，1999，109(12)：1503~1510.

[收稿 2008-12-29]

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