SDF-1/CXCR4生物轴在肿瘤中的研究进展

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【摘要】趋化因子sdf-1与其特异性受体cxcr4 形成的生物学轴，在机体的免疫、炎症、胚胎发育、器官发生等多种生物学过程中发挥着重要的作用。近年来，SDF-1/CXCR4 轴与肿瘤之间的关系已成为当今研究的热点。大量研究发现，SDF-1/CXCR4 轴与肿瘤的发生发展及转移也密切相关，本文对SDF-1 及CXCR4 当前研究的进展情况进行了综述。

【关键词】CXCR4 SDF-1 肿瘤

中图分类号：R730.2 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）7-071-02

趋化因子是一类单链小分子的蛋白质超家族，SDF-1属于趋化因子CXC 亚家族，又称为CXCL12，因其对某些细胞具有定向趋化作用而命名。其特异性受体CXCR4 属于G 蛋白偶联7 次跨膜的趋化因子受体，定位于4 号染色体。SDF-1与其受体CXCR4 相互作用而构成一个与细胞信息传递有紧密关系的偶联分子对，对正常干细胞有诱导分化、促进迁移的作用[1]。近年大量研究发现，与正常干细胞类似，SDF-1/CXCR4 生物学轴在恶性肿瘤细胞的增殖、转移中同样起关键性作用。

1 SDF-1/CXCR4 与肿瘤

1.1 CXCR4在肿瘤中的表达

2001年由Muller等[2]首先报道，人乳腺癌细胞系和组织中均高表达趋化因子受体CXCR4和CCR7，而在乳腺癌中最常见的转移部位如淋巴结、肺、肝脏和骨髓等部位则高表达趋化因子配体SDF-1，并且乳腺癌细胞的迁移受SDF-1的调节。随后有关CXCR4在其他肿瘤中的研究也相继开展，到目前为止已经发现至少有23种不同类型肿瘤中表达CXCR4，是肿瘤细胞表达最为普遍的趋化因子受体，并且其表达量和患者的预后相关。

1.2 SDF-1/CXCR4生物轴与肿瘤增殖

具有高增殖性是肿瘤细胞的生物学特性之一，研究表明，SDF-1/CXCR4生物轴与肿瘤细胞的增殖和分化有密切关系，可调节多种肿瘤细胞的增殖[3]。在乳腺癌的研究中,Muller等证实CXCR4与CCR7在人乳腺癌细胞和转移癌细胞呈现高表达, 通过体外实验发现乳腺癌细胞系MCF-7的生长能力与CXCR4密切相关，采用CXCR4 mAb进行体外实验性干预,观察到MCF-7细胞生长受到明显抑制。随后，Lapteva等[4]也发现缺少CXCR4表达的乳腺癌细胞增殖速率明显低于对照组细胞。在鼻咽癌研究中，邱等[5]发现，CXCR4在鼻咽癌细胞株5-8F的表达高于细胞株6-10B，且高表达CXCR4的5-8F细胞体外增殖和迁移能力明显高于6-10B细胞株。

1.3 SDF-1/CXCR4生物轴与肿瘤转移

转移是恶性肿瘤的重要生物学特征，研究发现，SDF-1/CXCR4生物轴与乳腺癌、卵巢癌、肺癌结肠癌等多种肿瘤的转移过程关系密切。Kim等对有肝转移的结直肠癌患者的肿瘤细胞检测后显示，趋化因子受体CXCR4在这些患者的结直肠癌细胞中呈高表达，阳性率高达97％，而在结直肠癌最常见的转移部位，如淋巴结、肝脏、肺则高表达其配体SDF-1。Sun等也研究证实，通过下调CXCR4的表达也可以明显抑制前列腺癌的远处转移[6]。上述研究均表明CXCL12/CXCR4轴在肿瘤转移过程中起到非常重要的作用，癌细胞可能利用SDF-1和CXCR4的结合侵入正常组织形成转移肿瘤。

2 CXCR4与肿瘤干细胞

Kucia等[7]研究发现，肿瘤干细胞的调节机制和正常干细胞有许多相似之处，SDF-1/CXCR4 生物学轴在恶性肿瘤干细胞的增殖、迁移过程中同样起关键性作用。Hermnn等[8]发现胰腺癌组织中CD133+细胞具有高成瘤性、耐药行等干细胞特性，而CD133+CXCR4+的肿瘤细胞具有转移能力，能够形成新的转移灶。因此也将CD133+CXCR4+的肿瘤细胞称为转移的肿瘤干细胞。

3 SDF-1/CXCR4与肿瘤治疗

基于SDF-1/CXCR4 与肿瘤的密切关系，提示CXCL12 /CXCR4轴可作为新的肿瘤标记物和治疗肿瘤的新靶点, 抑制SDF-1的产生和分泌、肿瘤细胞CXCR4的表达、阻断SDF-1与CXCR4 的结合或结合后的胞内信号转导通路, 可能成为治疗肿瘤的新策略。

参考文献

[1]Stem cell plasticity revisited: CXCR4-positive cells expressing mRNA for early muscle,liver and neural cells ‘hide out’ in the bone marrow.[J]. Leukemia, 2004, 18: 29-400.

[2]Muller A, Homey B, Soto H, et al. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis[J].Nature, 2001, 410(6824): 50-56.

[3]Kryczek I, Wei S, Keller E, et al. Stroma-derived factor (SDF-1/CXCL12) and human tumor pathogenesis[J]. Am J Physiol Cell Physiol, 2007, 292(3): 987-995.

[4] Lap teva N, Yang AG, Sanders DE, et al. CXCR4 knockdown by small interfering RNA abrogates breast tumor growth in vivo [J].

Cancer Gene Ther, 2005, 12 (1) : 84 - 89.

[5]邱际华，刘求真等.SDF-1/CXCR4对鼻咽癌细胞增殖和迁移能力的影响 [J].第三军医大学学报，2009,31(7):598-600.

[6]邱明远.CXCR4和CCR7在肿瘤中的研究进展 [J].中国癌症杂志，2010,20(3):222-226.

[7] Kucia M et al. Trafficking of Normal Stem Cells and Metastasis of Cancer Stem Cells Involve Similar Mechanisms: Pivotal Role of the SDF-1 CXCR4 Axis[J].Stem Cells，2005，23(7): 879-894.

[8]Hermann PC et al. Distinct Populations of Cancer Stem Cells Determine Tumor Growth and Metastatic Activity in Human Pancreatic Cancer [J]. Cancer Stem Cell 2007,1:313-323.