核苷类似物治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究

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【摘要】 目的 观察核苷类药物选择性治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者长疗程疗效、治疗方案的选择及安全性。方法 采用随机分组法，将96例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，随机分A、B、C、D组，A组33例，给予拉米夫定100mg/d，B组31例，给予阿德福韦酯10mg/d，C组24例，给予恩替卡韦0.5mg/d，D组8例，给予拉米夫定100mg/d与阿德福韦酯10mg/d联合治疗，均给予常规护肝及支持、对症治疗。观察治疗前后肝功能、HBVDNA、血清转换率及Child-pugh评分。结果 96例患者中64例生存至研究结束，3年生存率为66.4%。患者治疗后肝功能正常或好转，病情缓解稳定，生活质量改善，HBVDNA下降，Child-Pugh评分下降。结论 核苷类药物选择性治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期患者，可改善肝功能、阻止病情进展延长患者生存时间，提高生活质量。

【关键词】 肝炎病毒；乙型；肝硬化失代偿期；治疗；核苷类似物

doi：10.3969/j.issn.1004-7484（s）.2013.11.067 文章编号：1004-7484（2013）-11-6192-02

据估计每年约有50万中国人死于乙型肝炎及其并发症，死亡的原因为肝硬化、肝衰竭、和肝癌[1]。失代偿期肝硬化5年生存率为14%-35%，其中病毒活跃复制者发生肝功能衰竭，病死率更高[2]，核苷类药物治疗慢生乙型肝炎的疗效已得到公认，但对治疗肝硬化尚在探索之中，而此类病例极为多见，目前尚无有效的治疗措施，如能采取措施阻止病毒复制，对阻止病情进展，提高病人生存质量极为重要。我们用核苷类药物对乙型肝炎肝硬化失代偿期患者做了抗病毒治疗的对比观察，探讨乙型肝炎肝硬化失代偿期的治疗策略。现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究设计 采用开放式研究，HBsAg阳性的失代偿期肝硬化患者作为研究对象。对所有患者均向其介绍拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦单用或联合应用抗病毒治疗的优缺点及经济负担；HBV DNA>5 log10拷贝/ml、病毒持续不降或反弹者建议拉米夫定联用阿德福韦酯，要求以上患者长期抗病毒治疗，所有患者均签署知情同意书。未能坚持研究结束包括死亡者不列入研究范围。

1.2 病例选择 入选病例为我院2006年1月――2008年12月治疗的肝炎肝硬化失代偿期患者96例，诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南》[3]其中男性71例，女性25例，年龄29-68岁，平均（46±5.8）岁。56例患者血清HBV DNA>5 log10拷贝/ml，40例血清HBV DNA

1.3 治疗方法 所有患者根据病情给予复方甘草酸制剂、阿拓莫兰、利尿剂、人血白蛋白等对症、支持治疗和防治并发症等基础治疗。同时分别给予拉米夫定100mg/d、阿德福韦酯10mg/d、恩替卡韦0.5mg/d及拉米夫定100mg/d与阿德福韦酯10mg/d联合治疗，治疗6个月病毒应答不理想或病毒学突破，给予拉米夫定和阿德福韦酯联合，经济困难者拉米夫定与阿德韦酯换用，但不能停药。

1.4 观察指标及项目 治疗前3个月每月定期复查肝肾功能（美国Beckman全自动生化仪），HBVM采用anths2010，试剂均由上海科华生物工程股份有限公司提供，HBVDNA定量采用核酸荧光定量聚合酶链式反应（PCR）检测，试剂由深圳匹基生物技术有限公司提供。病情明显改善后每3个月检测1次。同时观察临床症状体征、彩超及药物不良反应。

1.5 统计学方法 采用同一患者前期结果（治疗前3个月内的化验平均结果）作为对照，数据作t、x2检验或方差分析。

2 结 果

2.1 一般资料 96例乙型肝炎肝硬化失代偿期患者服用药物前肝功能、HBV DNA、HBVM及Child-Pugh比较差异无统计学意义，见表1。96例患者中64例生存至研究结束（生存率66.4%）；32例死亡，其中6、12、24、36个月死亡人数（累计）分别为16、25、29，32其对应死亡率为16.7%、26.0%、30.0%、33.3%。32例死亡患者中18例因慢性肝功能衰竭死亡，8例因上消化道大出血、严重感染、肝肾综合征抢救无效死亡；6例因肝癌、肝功能衰竭死亡。治疗开始单用拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦分别为33例、31例、24例，至研究结束仍单用的患者分别为14例、17例、19例，初始联用患者8例，结束时联用者为14例，各组治疗前及治疗结束时肝功能、HBVDNA、HBVM及Child-Pugh评分比较见表1和表2。单用拉米夫定患者中有11例分别于1年后（研究结束前）出现YMDD变异，6例加用阿德福韦酯至研究结束，5例因经济困难，无法加用药物（其中4例研究结束前因慢性肝功能衰竭死亡，1例死于感染、肝肾综合征）。单用阿德福韦酯患者中有6例分别于1年后（研究结束前）出现HBVDNA反弹，3例加用拉米夫定至研究结束，3例因经济困难无法加用药物，研究结束前因慢性肝功能衰竭死亡）。单用恩替卡韦患者中有1例分别于2年后（研究结束前）出现HBVDNA反弹，加用阿德福韦酯至研究结束，8例初始联合患者4例坚持到研究结束，2例死于肝癌，2例死于上消化道路出血。

2.2 治疗前后临床表现、肝功能、血清病毒学指标及Child-Pugh评分的变化 各组抗病毒疗效差异无统计学意义，见表2。64例患者在经过拉米夫定、阿德福韦酯及恩替卡韦治疗后，49例病情得到控制（P

2.3 不良反应及基因型耐药率 治疗期间未发现与使用拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦相关的肾功能损害，1例病人出现头痛，改用剂型后症状消失，3例病人出现肌酸肌酶轻度、一过性增高，无其他表现，未给予特殊处置。患者耐受性均良好。4组患者治疗三年时，A、B、C、D组患者的基因型耐药率分别为33.3%（11/33）、19%（6/31）、4.2%（1/24）、0（P

3 讨 论

在中国HBV感染是导致肝硬化的主要原因，失代偿期肝硬化5年病死率在达70-86%，目前还没有有效的治疗措施，抗病毒治疗慢乙肝的成功给其带来希望，核苷类药物的出现，更使其成为可能。多项研究已证实拉米夫定抗病毒治疗可以延缓肝硬化患者病情进展，改善肝功能，纠正失代偿，提高生存率[4]；而长期治疗易发生YMDD变异，建议采用阿德福韦酯和拉米夫定联合治疗或恩替卡韦或替诺福韦单一治疗，理论上可以通过减低耐药性提高疗效。目前核苷类抗病毒药物中拉米夫定和阿德福韦酯相对便宜，是中国多数人群尤其是广在农村地区患者最常见的、无奈的选择。本组96例失代偿期肝硬化患者3年生存率为66.4%。存活组患者临床症状、体征、肝功能指标、HBVDNA、彩超检查均较治疗前有明显改善。

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，针对病因的抗病毒治疗不仅是必要的，而且是有效的，越早进行效果越好，能阻止病情的进展，减少并发症的发生，提高患者生存质量及生存率。

HBV DNA>5 log10拷贝/ml、病毒持续不降或反弹者应用拉米夫定联用阿德福韦酯联合治疗方案是有效、安全可行的。

抗病毒治疗药物要选择患者相对可以承受的有效药物，否则对于很多患者的病情及经济状况会造成恶性循环，良好的依从性是治疗成功的关键。

参考文献

[1] Yao Fy，Terrault NA，Freise C，et al.Lamivudine treatment is beneficial in patients with severely decompensated cirrhosis and actively replicating hepatitis B infection awaiting liver transplantation：acomparative study using a matched cohort[J].Hepatology，2001，34：411-416.

[2] Yao FY，Bass NM，Lamivudine treatment in patients with severely decompensated cirrhosis due to replicating hepatitis B infecting[J].J Hepatol，2000，33：301-307.

[3] Chinese Socitely Hepatology and Chinese Socitety of Infetious Diseases，Chinese Medical Association.The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B[J].Zhonghua Ganzangbing Zazhi，2005，13：881-891.（In Chinese）.

[4] EASL.Clinical practice Guidelines：Management of chronic hepatitis B[J].J Hepatol，2009，50：227-242.