补阳还五汤拆方现代研究概况
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DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2013.08.050
中图分类号：R288
文献标识码：A
文章编号：1005-5304(2013)08-0107-04
补阳还五汤出自清代王清任《医林改错》一书,由黄芪、赤芍、川芎、当归、地龙、桃仁、红花组成,该方问世以来颇受医家尊崇。近年来,许多学者从现代医药学角度不断完善对补阳还五汤的临床药理研究,并通过对相关指标的药效学评价对该方进行拆方研究,旨在对该组方的配伍原理、科学实质与内涵进行探讨,弄清该方的物质基础,力图以此解释该组方中各味药对全方功效的影响。本文拟从多角度、多方位概述补阳还五汤拆方研究现状,并指出今后中药拆方研究中应解决的问题,为今后拆方研究提供系统参考。1 实验方法学1.1 “脑缺血-再灌”损伤模型及检测指标
在补阳还五汤及拆方的药理实验中,为比较总方组与拆方组的药效,常用动物模型为“缺血-再灌”损伤模型,包括双侧颈总动脉阻断再灌模型、线栓法大脑中动脉脑缺血再灌模型(MCAO)和四血管法全脑缺血再灌模型3种常用的局灶性脑缺血再灌动物模型。由于临床的各种限制,脑缺血动物模型已成为研究脑血管病损伤机理、防治措施和药物筛选不可缺少的工具,该模型可供评价的指标较为全面。张氏[1]为揭示补阳还五汤及拆方抗脑缺血再灌注损伤的作用机理,评价了补阳还五汤及拆方对大鼠脑缺血再灌注模型多项指标的影响,包括对血清、脑组织超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)及一氧化氮(NO)含量的影响,对模型脑组织含水量及钙离子含量的影响,对细胞凋亡及Bcl-2、Bax蛋白表达的影响及其作用机制,并研究方剂配伍的意义。莫氏等[2]观察了补阳还五汤及拆方对实验性脑缺血大鼠脑组织皮层梗死面积及血浆内皮素浓度的影响。赵氏等[3]采用线栓法制备大鼠局灶性脑缺血模型,利用该模型探讨了补阳还五汤及其拆方对脑缺血后髓过氧化物酶(MPO)活性及神经细胞凋亡的影响,以及对大鼠脑缺血后脑组织白细胞介素(IL)-6含量的影响。张氏等[4]建立大鼠局灶性脑缺血动物模型,在缺血后24 h采静脉血,以酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血清中IL-1、IL-6和IL-10含量的变化,用以评价观察补阳还五汤及拆方对局灶性脑缺血模型动物血清细胞因子的影响。有学者采用线栓法建立大鼠大脑中动脉脑缺血再灌注模型,研究了大鼠局灶性脑缺血再灌注后脑组织半胱氨酰天冬氨酸特异性蛋白酶(Caspase-1、Caspase-3)蛋白表达的变化,探讨补阳还基金项目：国家重点基础研究发展计划(2012CB723503)通讯作者：蔡光先,Tel：0731-88458232五汤有效部位对其影响；并研究了补阳还五汤中生物碱、多糖、苷、苷元4类有效成分部位对MCAO后局灶性脑缺血再灌注诱导的多形核细胞(PMNL)浸润的影响,以检测脑组织MPO活性,判定脑组织中PMNL的浸润[5]。卢氏等[6]利用大鼠颈总动脉结扎30 min-再灌2 h作为脑中风动物实验模型,用自旋标记电子自旋共振波谱法测脑细胞膜流动性。近些年,有研究者尝试采用分子生物学方法研究补阳还五汤及拆方对该模型信号通路的影响,通过反转录聚合酶链式反应和免疫印迹分析等技术分析不同给药组模型动物体内的基因表达水平,以期找出补阳还五汤的作用机制。周氏[7]研究表明,作为炎症信号传导通路的入口蛋白toll样受体(TLR)2和TLR4在脑缺血后病理生理机制中起重要作用,补阳还五汤通过调节缺血后TLR2和TLR4的表达进而实现保护与促进神经再生,可能是其治疗脑缺血后遗症机制之一。该模型模拟了临床上休克、心功能不全、脑血管严重狭窄或阻塞合并血液低灌流引起的脑循环障碍,造成不同程度的脑组织缺血损伤,因而对评价补阳还五汤及拆方在抗脑缺血方面的疗效有重大价值。1.2 “心肌缺血-再灌”损伤模型及检测指标
李氏等[8]采用结扎冠状动脉再灌注模型,观察补阳还五汤及拆方对心肌缺血再灌注损伤模型中NO和心肌酶的影响,用以评价补阳还五汤对心功能的影响,探讨补阳还五汤对心肌缺血再灌注损伤的保护机制及其配伍规律。1.3 代谢综合征大鼠模型及检测指标
崔氏等[9]观察补阳还五汤及拆方对代谢综合征模型大鼠胰岛素、血栓素A2(TXA2)水平的影响并初步探讨其作用机制,观察了补阳还五汤及其去黄芪方对模型大鼠空腹血糖、血清胰岛素、稳态模型评价胰岛素抵抗和TXA2水平的影响,为该方是否可以预防代谢综合征及其严重并发症的发生提供指导。1.4 其他方法与检测指标
张氏[10]和谢氏等[11]分别观察了补阳还五汤及拆方对脑梗死恢复期和中风后遗症患者血液流变学的影响。杨氏等[12]则观察补阳还五汤中黄芪剂量的变化对慢性脑供血不足患者的临床疗效及血液流变学指标的影响。徐氏等[13]在SD大鼠背部制造全层皮肤缺损开放性创面,观察了不同黄芪剂量补阳还五汤治疗大鼠慢性难愈性创面的疗效。闫氏等[14]采用饥饿＋心得安＋高分子右旋糖酐造成家兔“气虚血瘀”模型,观察了2个不同黄芪剂量的补阳还五汤配方对该模型全血黏度的影响。
综上所述,“缺血-再灌”为最常用、最经典的动物模型,但检测指标不应仅局限于神经功能评分、脑梗死面积比、组织病理学检查、血液流变学、细胞增殖分化等常规项目,而更应细化深入到与某一特定药效直接相关的基因调控通路和信号蛋白的基因表达水平,深入阐述补阳还五汤作用机制。与整体动物模型相对应,笔者认为,今后可以建立体外缺氧-复氧模型,采用细胞病理模型,从体外细胞角度进行各项相关指标检测,为该方的进一步拆方研究提供完善的实验学基础。2 药效比较研究2.1 君臣佐使研究
根据中医基本理论,补阳还五汤组方中黄芪为君药,能大补脾胃元气,使气旺血行,瘀去络通,故在拆方研究中,学者们常把黄芪单独列出来作为补气组,而其他6味药具有活血、祛瘀、通络的功效,故一同分在活血组,这2个拆方组再与总方进行药效比较研究。有报道,补阳还五汤及拆方均能使脑缺血再灌注损伤模型的各项指标趋向正常,且总方组作用最强,活血组与黄芪组的药效无显著差异。提示补阳还五汤及拆方均有抗脑缺血再灌注损伤的作用,且通过拆方的协同作用,使总方组发挥最大的疗效。总方组的疗效明显优于拆方组,正应方剂学“整体取性原理”[1]。赵氏等[3]研究发现,补阳还五汤对脑缺血损伤起保护作用的机理可能是该方能降低脑组织MPO活性,抑制神经细胞凋亡,且能增加抗炎症细胞因子IL-6的含量,从而减轻缺血后的炎症反应。总方组、黄芪组、活血组均有药效,且所有的检测指标均显示总方组的作用明显优于拆方组,说明方中益气、活血中药配伍具有协同作用。李氏等[8]的研究结果则阐释了本方“气旺以促血行”的配伍理论,其结果提示补阳还五汤及拆方可改善心功能,减轻心肌缺血再灌注损伤,增加血清NO的含量,减轻心肌缺血再灌注损伤,且补阳还五汤组作用最明显。莫氏等[2]的结果表明,总方组及活血组能显著减小脑缺血大鼠皮层梗死面积,并能显著降低血浆内皮素-1(ET-1)浓度,而补气组作用不明显,提示补阳还五汤治疗缺血性中风的机理与降低血浆ET-1浓度有关,方中起主要作用的是活血药。崔氏等[9]研究表明,补阳还五汤能改善模型大鼠的胰岛素抵抗和降低TXA2水平,方中黄芪是改善胰岛素抵抗的有效成分,6味活血药是降低TXA2的有效成分,提示益气与活血并用在临床防治代谢综合征和改善栓塞后综合征中具有重要意义。