儿童热性惊厥的诊治进展及预后
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【摘要】 热性惊厥是儿科常见紧急症状，好发于6个月～5岁小儿，多在发热最初24 h内出现全身性惊厥发作，惊厥持续时间长或反复发作可对小儿造成不同程度损伤，其发病机制与免疫、遗传等多种因素相关。对热性惊厥及时处理，迅速找到病因对症治疗，合理预防复发可有效改善预后，减轻家长的精神负担，改善患儿生活质量。
【关键词】 热性惊厥； 儿童； 诊治； 预后
中图分类号 R720.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2014）8-0161-03
热性惊厥（febrile seizures，FS或febrile convulsion，FC）是儿科常见紧急症状，属于一种特殊的癫痫综合征，具年龄依赖性，好发于6个月～5岁小儿，尤其以9个月～3岁为发病高峰，在我国发病率为2%～4%，在欧美为2%～5%[1]。热性惊厥多在发热的最初24 h内发生，本质为大脑皮质运动神经元发作性异常放电，引起全身或局部肌肉强直、痉挛或抽动，意识不清，呼之不应，可伴有双眼上翻、凝视或斜视、牙关紧闭、口吐白沫，伴或不伴大小便失禁[2]。发作时间可由数秒至数分钟不等，自然缓解后意识很快恢复清醒。一般一次发热病程中只发作1次，少数可反复发作，甚至发作时间>10 min呈惊厥持续状态。本文对儿童热性惊厥发病相关因素、临床分型、诊断治疗及预后进行综述。
1 热性惊厥的发病机制
热性惊厥的发病机制可能与小儿中枢神经系统发育不成熟、脑内生化物质不稳定、细胞因子激活免疫炎症反应及遗传基因等多种因素相关[3-4]。
父母有惊厥病史的儿童发生热性惊厥的几率较大，目前已明确热性惊厥与遗传相关，但其遗传方式仍不清楚，可能为常染色体显性遗传伴不完全性显性遗传、常染色体隐性遗传或多基因遗传，不支持伴性或线粒体遗传[5-7]。现代分子生物学对热性惊厥的基因定位已有研究进展，马楠等[8]通过对家族性热性惊厥患儿酪蛋白激酶γ2基因单核苷酸多态性研究表明，家族性热性惊厥组与正常组在rs740423、rs2277737、rs1059634位点上的基因型频率和等位频率分布有显著差异，且该基因高度保守，提示该基因与家族性热性惊厥相关联。热休克蛋白在发热和惊厥中起保护作用，目前已知编码热休克蛋白的基因位于第6号染色体短臂、第14号和第21号染色体上[9]。
免疫功能异常也参与了热性惊厥的病理过程[10]，热性惊厥患儿血清免疫球蛋白IgG、IgA降低，血清可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）明显增高，T细胞亚群CD4+细胞降低，CD8+细胞增高，CD4+/CD8+比值降低，提示热性惊厥患儿存在体液免疫及细胞免疫功能紊乱。
还有研究表明热性惊厥的发生与钙、钠、铁等离子异常相关[11]。惊厥是大脑神经元异常放电所致，而触发放电的内向电流由钙离子传递，血清钙浓度下降导致患儿末梢神经肌肉刺激阈值降低，可能也是诱发惊厥发作的原因之一。
热性惊厥状态下，细胞缺氧致代谢能量缺乏，钠泵功能失调，胞膜通透性升高，钠离子内移从而引起血清钠降低，同时脑缺氧刺激压力感受器，下丘脑垂体系统分泌抗利尿激素增加，肾脏大量回收水分导致稀释性低钠血症，使细胞去极化而降低惊厥阈值。故热性惊厥与血清钠浓度降低相关，且血清钠浓度越低惊厥的再发率越高，热性惊厥患儿应常规测定血钠浓度，及时纠正低血钠以减少惊厥复发[12-13]。
陈慧等[14]认为缺铁性贫血也可能参与或促使小儿热性惊厥发生。缺铁性贫血可使血中铁依赖酶单胺氧化酶（MAO）和醛氧化酶（AO）的活性降低，同时5-羟色胺、肾上腺素、多巴胺等神经递质浓度升高，引起小儿脑功能紊乱[15]。缺铁性贫血还可以影响神经元发育，使髓鞘形成受损，使神经兴奋易泛化，导致惊厥易复发[16-17]。
2 热性惊厥的临床分型
临床上，将热性惊厥分为单纯性热性惊厥和复杂性热性惊厥两种。典型单纯性热性惊厥为全面性发作，多发生在发热的最初24 h内，1次病程中仅发生1次，持续时间
首发年龄5岁复发者较少，转变为癫痫的危险度也较低；而首次热性惊厥发作年龄偏小者复发率较高，且发展成癫痫的危险度较高。其原因可能为患儿年龄越小，脑细胞功能分化及轴、树突分支越不成熟，髓鞘生成不完善，脑的组织化学成分、酶活性均不稳定，兴奋系统和抑制系统不平衡，故惊厥阈值低。还有研究发现热性惊厥反复发作的男童多于女童，可能与男童脑发育的成熟度及对环境的适应度低于同龄女童有关[20-21]。
3 热性惊厥的治疗
2009年意大利抗癫协会系统制定了新的热性惊厥处理指南[22]，对发生热性惊厥的患儿何时需要住院，是否需要进行脑电图、头颅影像学检查、腰椎穿刺检查，并对其治疗、再发风险及预防、家庭健康管理及教育做了详细解说。
3.1 控制惊厥
多数热性惊厥发生在未就医前，家长可将患儿平卧，头部偏向一侧防止误吸引起窒息，按压患儿人中穴或合谷穴，注意不要过分压制患儿痉挛的四肢以免造成骨折。单纯性热性惊厥一般2～3 min自动缓解，无需特殊治疗，但为防止再次抽搐和明确病因应尽快就医。对于惊厥持续>3 min的患儿，推荐给予水合氯醛或地西泮等止惊药物。
3.2 降低体温
如患儿意识清醒，家长可给予口服退热药物，如布洛芬、对乙酰氨基酚等。同时鼓励患儿多饮水多排尿，室内通风降温，结合应用退热贴、温水擦浴等物理方法达到降低体温的目的。通常体温低于惊厥阈值就不会再次发生惊厥。
3.3 祛除病因
热性惊厥多由各种非中枢神经系统感染性疾病导致高热诱发，70%以上与上呼吸道感染有关，如扁桃体炎、疱疹性咽峡炎等；还可见于消化道感染、泌尿系感染、阑尾炎以及腮腺炎等各类传染性疾病。凡是能引起发热的感染性疾病都有可能诱发热性惊厥，需进一步明确感染灶及感染性质，对症应用抗感染药物祛除病因。热性惊厥患儿可产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）使外周血单个核细胞间黏附分子-1（ICAM-1）和配体淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）表达上调，介导炎性免疫病理损害，使机体呈过度兴奋状态以致惊厥发生[23-24]。已有研究表明，应用地塞米松可使患儿ICAM-1及LFA-1表达下调，从而减轻炎性反应，故临床中对于发生热性惊厥的患儿常应用小剂量地塞米松治疗[25]。
3.4 进一步明确惊厥病因
热性惊厥的诊断需注意排除脑炎、脑膜炎、中毒性脑病、癫痫等一系列疾病，需继续观察临床症状，并通过相应的检查来逐个排除。比如头部CT检查可排除大脑先天发育异常、脑出血、脑肿瘤、脑积水等；腰椎穿刺检查化验脑脊液，以排除中枢神经系统感染；脑电图检查可以排除是否有癫痫；血尿筛查排除代谢性疾病等[26-27]。
3.5 预防复发及改善预后
预防热性惊厥复发及改善预后是儿科医师及患儿家长共同关注的问题。家长需精心护理，常备退热药物，一旦发热>37.5 ℃及时给予降温处理。预防复发的重点应放在对家长进行应对发热和惊厥的自我管理、教育和咨询上，进行普及健康教育；引导患儿适当参加体育活动、加强体质锻炼、纠正营养不良和贫血、防止反复呼吸道感染、降低发热的几率，防病于未然，以减少热性惊厥发作。可有效的减少家长经济和心理负担，改善患儿预后及生活质量。
在诊断儿童热性惊厥、评估治疗效果及其预后中，脑电图（EEG）目前已被作为常规检查之一，该检查为非创伤性手段，易被患者接受。热性惊厥发作后，约20%～60%的患儿脑电图检查可见到背景活动中非特异性慢波增多，多在1周内自行消失，故发作后1周内脑电图对判断预后无明确价值，其异常原因可能与发热、感染本身或惊厥致脑内葡萄糖供给不足有关[28]。临床上常在热性惊厥发作后10～14 d进行脑电图检查，若此时脑电图出现局限性慢波或棘、尖波或者棘慢复合波，则今后转变为癫痫或持续性脑电异常的可能性较大。不过，脑电图正常者仍有转为癫痫的可能性[29]。
流行病学研究表明，绝大多数热性惊厥患儿远期预后良好，并不影响神经系统及智力发育；但严重惊厥持续状态者甚至可引起呼吸、循环功能障碍导致全身缺氧、脑水肿以及不可逆的脑损害，极个别病例可因窒息导致死亡；少部分会发生智力低下及继发癫痫，影响生活质量[30]。有学者对发生过热性惊厥的儿童及正常儿童进行智力测试对比，结果热性惊厥组儿童总的智力水平在正常范围，但总智商、语言智商及操作智商都落后于对照组；并且随热性惊厥的次数增多，患儿智商有明显下降趋势，故可确定控制热性惊厥反复发作对减少儿童智能损害有积极意义[31]。
大多数医师认为对首次单纯性热性惊厥、很少发作的热性惊厥、脑损伤可能性很小的患儿可不进行预防性治疗，反复热性惊厥发作及具有多种复发危险因素的患儿需进行预防性治疗。目前对热性惊厥有两种有效的预防性治疗方法：（1）持续给予苯巴比妥（PB）或丙戊酸钠（VPA）；（2）短程给予安定[32]。但有报道婴幼儿长期应用抗癫痫药，尤其是苯巴比妥类药物时，其药物副作用的发生率高达40%，且因患儿及家长依从性差，故只有对于可能造成脑损害者，才按癫痫药物治疗原则给予长期、规律、预防性治疗，疗程1～2年，同时需注意监测药物不良反应。短程小剂量安定[0.2～0.3 mg/（kg・次）]疗效确切、使用方便、副作用相对较小，故临床较常用，因95%的热性惊厥发生在发热24 h内，因此，间隔8～12 h使用2次安定就能起到防治兴奋扩散预防热性惊厥的效果[33]。
对有转为癫痫危险因素的患儿应密切随访，针对不同患儿的临床表现、危险因素、个体差异进行评估，根据热性惊厥的远期影响、各种疗法的有效性、治疗的益处是否超过风险和副作用等多方面制定预防方案，适当采取干预措施，降低转为癫痫的发生率。
另外，热性惊厥对机体的损害是全身性多脏器的，心脏也是最易受损的脏器之一。患儿热性惊厥发作时，心肌细胞对缺氧非常敏感，体内无氧糖酵解增加，酸性物质堆积，三磷酸腺苷消耗增多，导致心肌细胞损伤，且抽搐时间越长，心肌损伤越严重，心肌酶活性越高[34]。故儿科临床医师处理热性惊厥时，不仅要注意脑损伤，还应考虑心肌损伤，及时对患儿供氧改善全身缺氧状态，并及早检测心肌酶谱，使用果糖二磷酸钠等心肌营养药物，有助于患儿早日康复。
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（收稿日期：2013-11-10） （编辑：王韵）