氨氯地平和赖诺普利对高血压病患者肾功能的影响

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众所周知，肾脏是高血压累及的重要靶器官之一，高血压患者发生微白蛋白尿的程度显著高于血压正常者［1，2］，微白蛋白尿可作为判定高血压患者肾损害进展的可靠指标［3，4］，高血压病患者尿中白蛋白水平增加是心脑血管疾病发生和死亡的独立因素［5］。因此，常规的降压治疗能否有效地减轻蛋白尿，保护肾功能值得探讨。业已证明：血管紧张素转换酶抑制剂可减轻高血压肾损害，减少尿蛋白排泄，保护肾功能［6］。最近有人提出了钙拮抗剂也可延缓高血压患者肾损害，但有不同报道［7，8］。本研究旨在比较赖诺普利和氨氯地平对高血压患者的肾功能影响，观察两药合用能否协同降低尿蛋白排泄、保护肾功能、指导临床用药。

1 资料与方法

1.1 一般资料 66例高血压病Ⅱ期患者入院后停药2周，其中男42例，女24例，年龄40～65岁，平均(54±5.3)岁。所有患者均符合WHO/ISH诊断标准，即治疗前3次不同时间，坐位测血压>160/95 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，经临床和实验室检查排除继发性高血压；服用2周安慰剂后24 h尿白蛋白在30～300 mg之间；无糖尿病、冠心病、心力衰竭、肾功不全、肺部疾病和肝脏损害。经2周安慰剂治疗后，患者被随机分配到三个治疗组，即氨氯地平组，赖诺普利组，氨氯地平和赖诺普利联合治疗组，每组22例，三组患者的年龄、性别比、体重指数、收缩压、舒张压、内生肌酐清除率(CCr)、24 h尿白蛋白(Alb)，24 h尿蛋白、血尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)及肾小球滤过率(GFR)等指标相近。

1.2方法 所有高血压患者治疗前1周每天测血压1次，连续7次的平均血压值作为治疗前基础血压，测定BUN，Cr, Alb, 24 h尿蛋白，血尿β2-MG， GFR等，之后氨氯地平组予口服氨氯地平5 mg(商品名为洛活喜，辉瑞制药有限公司生产)，早晨1次，赖诺普利组口服赖诺普利10 mg(上海五洲药业股份有限公司生产，商品名：金若安)，早晨1次，氨氯地平和赖诺普利联合治疗组口服氨氯地平5 mg，赖诺普利10 g，均为早晨1次，每天监测血压1次，如4周后血压未降至

血BUN、Cr、CCr用全自动生化分析仪(日本岛津)测定，血尿β2-Mg及24 h尿白蛋白用放免法(试剂盒由中国原子能科学研究院提供)，24 h尿蛋白定量用磺基水杨酸法，GFR用99 mTc-DTPA肾动态显象测定。所有测定方法的批间差异及批内差异均

1.3 统计学方法 各项数据均以x±s表示，各组数据间显著性检验用多个样本均数比较及两两比较(ANOVA)，如方差不齐时，用多个样本比较，行秩和检验，P

2 结果

2.1 降压作用 三组高血压患者经6个月治疗后血压均有显著性下降，氨氯地平组： 156.7±8.6/96.7±5.5 mm Hg降至136.1±7.5/82.4±5.3 mm Hg, P

2.2 对肾功能的影响 从表1可见：三组高血压病患者治疗后24 h尿白蛋白，24 h尿蛋白定量，血尿β2-MG较治疗前均有显著性降低(P0.05)。联合治疗组治疗后24 h尿白蛋白，24 h尿蛋白定量，血β2-MG降低的幅度比氨氯地平组和赖诺普利组明显高，P

24 h尿蛋白(g/L) P0.05)。

三组受检者治疗后尿微量蛋白下降幅度与血压下降幅度之间的相关性分析显示：无论是24 h尿白蛋白、24 h尿蛋白或是血β2-MG的下降幅度均与血压变化无显著性相关(P>0.05)。

3 讨论

高血压是加重肾功能恶化的重要危险因素之一，25%终末期肾病与高血压有关，25%与糖尿病有关，高血压所致的终末期肾病发病率逐年增加。高血压损害肾脏的机制有多种，高血压病早期，肾脏入球动脉具有调节舒缩功能，当血压增高时，入球小动脉自动收缩，阻力增加，这样全身高血压就不能传递到肾小球毛细血管，肾小球滤过压无明显增高，肾损害轻微。当高血压持续存在，入球小动脉失去了自身调节，不能收缩，增加阻力，高血压传递到肾小球毛细血管，同时血管紧张素Ⅱ通过收缩出球小动脉而增加肾小球毛细血管静水压，从而维持了肾小球滤过率，但同时又增加肾小球基底膜通透性，导致更多的蛋白质丢失［9］，持续蛋白尿又可加重肾小管损害，加速 肾小球废弃，促进肾病进展，最后出现肾功能衰竭。本研究发现三组高血压病Ⅱ期患者治疗前24 h尿白蛋白，24 h尿蛋白排泄增多，血尿β2-微球蛋白增高，说明高血压患者肾小球，肾小管功能均有受损，这与国内外报道相似［1，3］。

抗高血压治疗不仅仅是降低血压，更重要的是保护靶器官，抗高血压治疗能否达到保护肾功能，降低蛋白尿的排泄，主要是药物能否逆转肾结构的变化，改善肾出球小动脉，肾小球，肾入球小动脉的血流动力学，保持和恢复肾小球滤过能力。赖诺普利是长效的血管紧张素转换酶抑制剂，氨氯地平是长效的二氢吡啶类钙离子拮抗剂，两药均已证明能明显降低血压。本研究发现无论是氨氯地平，赖诺普利单独治疗或是联合治疗，均显著降低高血压患者的血压，且三组降压幅度之间无显著性差异。但氨氯地平，赖诺普利对降低尿微量蛋白，保护肾功能是否都有效，报道结果不一［7，10］。本研究结果显示氨氯地平，赖诺普利治疗后均能显著降低高血压患者24 h尿白蛋白，24 h尿蛋白，血尿β2-MG，且尿微量蛋白的降低幅度两组之间无明显差异，与国外一些报道相似［7，11］。转换酶抑制剂通过降低出球小动脉阻力，降低肾小球毛细血管内压力，降低肾小球基底膜通透性［12］，从而减少蛋白尿的排泄，延缓肾小球硬化和小管间质损害，保护肾功能。钙离子作为介导血管紧张素Ⅱ和去甲肾上腺素缩血管作用的第二信使，促使高血压病患者肾小球出球动脉的进一步收缩。氨氯地平有其独特的药代动力学，半衰期长达45 h，平稳持久控制24 h血压，因此它能持久扩张肾入球小动脉和出球小动脉，肾小球前阻力下降，循环系统内压的下降会使肾小球毛细血管内压恢复正常。不仅如此，还存在一些与肾脏微循环效应无关的机制如氨氯地平能减少了降压后交感神经反射性兴奋带来的一系列副作用，抵消了降压后肾灌注下降，利尿激素减少而出现的水钠潴留现象，同时许多研究证实氨氯地平对肾小球系膜有保护作用，对肾脏的钙化和线粒体的损伤有良好的抑制作用，在这个水平上对肾脏产生保护作用，降低蛋白尿［7，10］。因此虽然两药对肾脏保护的作用机制有显著的不同，但两药都产生了相似的有益作用，降低了尿微量蛋白。这使我们注意到在治疗这类患者时，最适宜的治疗是两药联合治疗。本研究也证明了此观点，发现氨氯地平和赖诺普利联合治疗后降低24 h尿白蛋白， 24 h尿蛋白，血尿β2-MG的幅度比氨氯地平组，赖诺普利组明显高，说明赖诺普利和氨氯地平联合治疗对减少尿蛋白的排泄，保护肾功能有一定的相加作用。

由于两药降低血压幅度相似，那么它们降低尿微量蛋白的排泄是否是通过调节血压以影响肾小球滤过压而起作用?然而，进一步研究发现二者间无明显相关性。因为联合治疗组与单独治疗组虽有相似的降压效应，但联合治疗组降低尿微量蛋白的幅度比单独治疗组高；另外相关分析亦发现三组患者的尿微量蛋白降低幅度与血压下降幅度之间均无显著性相关。因此氨氯地平和赖诺普利减少尿蛋白的排泄，保护肾功能的作用可能是药物本身对肾脏血流动力学及其他方面的调节作用，而不是血压下降的直接结果。

总之，氨氯地平和赖诺普利单独治疗均能减少24 h尿白蛋白的排泄，降低血，尿β2-MG，保护肾功能，氨氯地平和赖诺普利联合治疗对减少24 h尿白蛋白的排泄，保护肾功能有一定相加作用。

参 考 文 献

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