分析喹诺酮类药物的不良反应谈合理用药

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摘要：目的 对喹诺酮类药物不良反应进行分析，为临床合理应用提供参考。方法 查阅大量参考文献和实际调查，分析、归纳、评价喹诺酮类药物不良反应。结果 喹诺酮类药物临床不良反应多，主要表现为胃肠道反应、过敏反应、光敏反应、中枢神经系统、肝肾损害、肌肉关节、软骨毒性、血液系统影响等。结论 正确合理应用喹诺酮类药物，充分发挥其广谱、高效、低毒的优势，减少耐药性及不良反应。

关键词：喹诺酮类药物；不良反应；合理用药

喹诺酮类抗菌药是人工合成的，因其结构中含有4-喹诺酮母核而命名。该类药物具有抗菌谱广、抗菌力强、口服吸收好、组织浓度高、作用机制独特（抑制细菌DNA螺旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ）、与其他抗菌药无交叉耐药性、不良反应相对较轻等优势颇受临床青睐，现已成为治疗细菌感染性疾病的主要药物，其中氟喹诺酮类已成为该类药物的主流。然而，随着新的氟喹诺酮类药物不断涌现及临床广泛使用，临床不良反应的报道日渐增多，该类药物的安全性及不良反应日益受到人们的关注，如何指导人们合理使用这类抗菌药物已迫在眉睫。

1 喹诺酮类药物的作用特点

喹诺酮类药物自1962年萘啶酸被合成以来，经过40多年的发展，现已发展到第四代。抗菌谱从单一抗革兰阴菌发展到抗革兰阴性菌、革兰阳性菌、军团菌、支原体、衣原体、分枝杆菌、厌氧菌的超广谱的第四代。第一代（萘啶酸）因抗菌谱窄，口服吸收差、易产生耐药性、不良反应较大，现已淘汰。第二代吡哌酸由于血药浓度较低，仅限于治疗肠道感染和尿路感染，现亦较少应用。引入氟原子后的氟喹诺酮类第三代、第四代产品具有如下特点：①对大多数需氧革兰阴性菌具有相似且良好的抗菌活性；②对革兰阳性需氧菌的作用明显增强；③对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用；④某些品种对具有多重耐药性菌株也有较强抗菌活性；⑤具有较长的PAE，作用时间长。第三代、第四代临床应用较广泛。第4代喹诺酮类药物，因其对目前耐药性最严重的肺炎链球菌有很好的疗效，又称为"呼吸道喹诺酮类药物"。

2 喹诺酮类药物不良反应分析

2.1 胃肠道反应 该类药物最常见的不良反应。表现为上腹不适、食欲不振、嗳气、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、腹痛等，主要是因为药物对胃肠道的刺激。一般症状较轻，停药后症状即可消失。不同药物出现胃肠道反应的频率存在差异，某些氟喹诺酮类药物更易引起这些症状，如环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星等。氧氟沙星还可引起假膜性肠炎。

2.2 中枢神经系统反应 仅次于胃肠道反应，该类药物由于氟原子的引入，脂溶性较高，能透过血脑屏障进入脑组织，容易引起神经系统的不良反应，如头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等，眩晕和头痛在女性中的发生率高于男性，且在45岁以下的人群中发生率较高。严重时可发生复视、色视、抽搐、神志改变、幻觉、幻视等，故此类药物不宜用于有中枢神经系统疾病或疾病史的患者。另外，诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星和培氟沙星等部分药物可抑制脑内抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）与受体结合而使中枢神经兴奋性增高，可导致痉挛和癫痫的发作。

2.3 过敏反应和光敏反应 可出现血管神经性水肿、皮肤瘙痒、红斑和皮诊等，停药后症状大都消失，严重者可引起皮肤脱落糜烂，偶尔可见过敏性休克，1994～2005年国内共报道了165例应用喹诺酮类药物发生过敏性休克的病例，死亡4例，以静脉方式给药发生率较高。有药物过敏史者发生率高[1]。

药物引起的光敏反应包括光毒性反应和光变态反应。光毒性反应是指药物吸收的紫外光能量在皮肤中释放，导致皮肤损伤；光变态反应是指药物吸收光能后成为激活态，并以半抗原的形式与皮肤中的蛋白结合，引起过敏反应[2]。前者发病时间通常较短，一般在24h左右或更短时间发生，后者的发病时间相对较长，有一定的潜伏期。这种毒性的严重程度与药物的结构有关，特别是第4代喹诺酮类药物所引起的光敏反应，母核8位含氟的药物引起的光敏反应较强，如洛美沙星、氟罗沙星、司帕沙星等。文献报道，喹诺酮类药物引起的光敏反应很多，如司帕沙星、洛美沙星分别有185例、363例引起光敏反应[3]。

2.4心脏毒性 心脏毒性发生率较低，临床表现为心慌、胸闷、乏力、血压升高、心动过速、心悸、Q-T间期延长等。因而应避免与能延长Q-T间期的药物或其他心脏毒性的药物同时使用。田春华等[4]报道1例患者因支气管炎用莫西沙星0.4g，45min后出现心动过速（心率120次/min），未作处理，后逐步缓解。

2.5 血液系统不良反应 主要表现为血小板减少、白细胞减少，再生障碍性贫血，溶血性贫血，紫癜等。甄怀蒙等[5]曾报道过氧氟沙星致急性粒细胞缺乏的病例；张金花等[6]报道依诺沙星及左氧氟沙星静滴都可致血小板减少性紫癜。

2.6 肝、肾损害 对肝功能的影响主要表现为使血清转氨酶、碱性磷酸酶、血清淀粉酶和乳酸脱氢酶等升高，巩膜和皮肤黄疸，一般停药后即可消失。偶致药物性肝炎[7]。肾毒性少见，主要表现为BUN和血清肌酐值的上升，偶有报道血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全。本类药物主要以原形经肾排出，大剂量可致结晶尿，产生继发性肾损害，尤其在碱性环境、老弱患者、肾疾病患者更易出现。

2.7 关节软骨毒性和肌键损伤 在动物实验中发现，氟喹诺酮类药物可引起幼龄动物软骨组织损伤，病变发生在负重关节，而对成龄动物的关节软骨毒性作用则不明显。其损伤的程度与动物年龄和药物浓度有关，年龄越小药物浓度越大，关节软骨损伤越严重。临床报道肌腱损伤的患者早期表现为肌腱充血或炎症水肿，进一步发展为肌腱疼痛和肿胀，甚至肌腱断裂，尤其在长期应用大剂量皮质激素或给予镁缺乏的饮食时此作用更加显著。2008年美国FDA在氟喹诺酮类药物处方信息中，添加了黑框警告，强调应用氟喹诺酮类药物可导致肌腱炎和肌腱断裂的危险。

2.8 影响血糖 引起血糖升高或降低，以加替沙星的表现最为突出。加替沙星引起高血糖的发生率为10.9%，低血糖的发生率21.1%。2001年1月～2005年6月FDA共收到388例关于加替沙星致血糖紊乱的不良反应报告，其中159例住院治疗，20例死亡。2006年5月生产企业百时美施贵宝公司宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂，并从美国和加拿大撤市[8-9]。2007年1月，SFDA就加替沙星可致血糖紊乱修改了该药品说明书。

3 喹诺酮类药物的合理应用

3.1 明确喹诺酮类药物的禁忌证 ①对喹诺酮类药物过敏者应禁用；②既往有中枢神经系统病变、有抽搐史、癫痫病史的患者均应慎重使用；③骨骼系统尚未发育完全的18岁以下的小儿及老年患者应避免使用；④孕妇及哺乳期妇女不宜应用，因为该类药物可通过胎盘和乳汁进入胎儿及乳儿体内，且接近血药浓度；⑤肝、肾功能减退应慎重使用。若必须应用应酌情调整剂量。主要经肾脏排泄的氟喹诺酮类药物如氧氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星和依诺沙星等应根据肾功能减退情况减少给药剂量；可由肝肾两种途径排泄的药物如环丙沙星，在肾功能明显受损，或肝肾功能同时受损时也应减少剂量。

3.2 避免光毒性 为减少或避免光毒性的发生，医生在诊治时，要重视询问患者有无药物过敏史，是否在日光照射下或紫外线环境下工作，此类患者应尽量避免使用喹诺酮类药物。患者应注意用药后避免阳光曝晒和人工紫外线过度照射。尤其是对门诊患者，无论是口服或静脉滴注喹诺酮类药物，服药期间和用药后3～5d避免在阳光下直晒。药物使用或贮存时也应避光，用黑色或棕色塑料袋包裹，从而减少光毒反应或过敏性反应的发生。

3.3 严格掌握适应证，防止耐药性的产生 选用药物要结合各代的抗菌谱和作用特点，临床用药应有明确的指征，限制无根据的预防性用药。喹诺酮类药物适用于细菌性感染，不宜用于病毒性感染。应避免选用对病原菌无活性或仅具有轻度活性的品种。用药前应进行细菌学检查和药敏试验，选择高敏感的氟喹诺酮类药物，用药时掌握合适的剂量与疗程，防止药物的滥用而加速耐药菌株的发展。

3.4 注意药物相互作用 ①与多价金属阳离子的制剂同服，会使氟喹诺酮类药物的吸收和生物利用度降低，临床避免与含镁、钙、铝、铁等制剂同服，如不能避免时，应间隔2h给予本类药；②喹诺酮类药物可抑制茶碱类、咖啡因、华法林等药物在肝脏的代谢，同服可增加其血药浓度而引起不良反应；③碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物的吸收减少，应避免同服；④与非甾体类抗炎药合用时导致中枢兴奋作用增强，增加神经系统的毒性，甚至引起惊厥；⑤糖尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时使用口服降糖药或胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖，因此，在治疗期间应严密监测糖尿病患者的血糖变化。

3.5 预防措施 ①用药前详细询问病史、过敏史，对有过敏史或高敏体质者的患者，应慎用，应从小剂量药物开始使用；②要严格掌握用药指征，合理选择用药剂量和使用方法，疗程不宜过长，剂量不可过大；③静脉给药速度不要过快，静滴时不要过快，最好控制在1h以上，以免静脉炎的发生；④为避免胃肠道反应，口服用药应在饭后或睡前服用；⑤用药期间多饮水，以防结晶尿的发生。

总之，使用喹诺酮类药物时，应严格掌握其适应证，根据抗菌谱及患者情况、肝肾功能等来确定剂量及疗程，注意药物相互作用，警惕药物不良反应，必要时监测血药浓度，充分发挥喹诺酮类药物广谱、高效、低毒的优势，减少耐药性、降低不良反应，以达到最佳治疗效果。

参考文献：

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[4]田春华，杨京勋.莫西沙星引起心动过速首例报告[J].中国新药杂志，2001，10（4）：304.

[5]甄怀蒙，霍刚，许建华.氧氟沙星致急性粒细胞缺乏1例[J].中国医院药学杂志，1997，17（6）：284-286.

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[7]李鸿雁，夏前明.喹诺酮类药物致药物性肝炎2例[J].中国医师，2005，8（6）：5051.

[8]孙忠实.第五个氟喹诺酮类药品-加替沙星撤市的思考[J].药物警戒快迅， 2006，3（10）：220-222.

[9]国家药品不良反应监测中心，国家食品药品监督管理局药品评价中心.百时美施贵宝公司决定从市场撤出加替沙星[J].药物警戒快讯，2006，19：8.