医院获得性肺炎的主要致病菌及耐药现状
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中图分类号：R563.1
文献标志码：A
文章编号：1008-2409(2012)03-0436-03
下呼吸道感染分为社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)。在医院获得性肺炎(HAP)中，以革兰阴性杆菌为主，依次是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌和鲍曼不动杆菌；其次是革兰氏阳性球菌，其中以金黄色葡萄球菌最常见；真菌感染亦趋向性增高，以念珠菌比例较大。
1 肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌
有资料表明，病原菌产生ESBLs并引起ESBLs菌流行，与广谱抗菌药物的使用、最近接受三代头孢菌素治疗、临床侵入性操作和近期手术等因素有关。产头孢菌素酶(AmpC酶)和产超广谱β内酰胺酶(ESBLs)已成为介导肺炎克雷伯菌，大肠埃希菌对新型广谱p内酰胺类抗生素耐药的两大主要β内酰胺酶。美国实验室标准化委员会指出，一旦细菌产ESBLs，则对青霉素类、第三代头孢菌素类均耐药。产ESBLs菌株多药耐药性产生机制可能是质粒定位和整合子介导的抗药性基因盒。ESBLs是由质粒介导的能水解β内酰胺类抗生素，使这些抗生素失去抗菌活性，同时ESBLs可通过质粒形式在细菌之间传播，因此，细菌携带编码ESBLs基因的质粒，往往同时带有其他作用机制抗菌药物的耐药基因，表现为多重耐药。对于产ESBLs菌，临床的治疗目前仍然首选碳青霉烯类，由于其对ESBLs的水解作用是稳定的，次选β内酰胺／酶抑制剂复合物。Nijssen等报道了5000例欧洲临床分离的肠杆菌科产ESBLs菌对常用抗生素的敏感性，碳青酶烯类如亚胺培南对其敏感率达99.5％，其次产ESBLs大肠埃希菌，肺炎克雷伯菌对哌拉西林－他唑巴坦敏感率较高，分别为94.9％和82.9％。前者对头孢吡肟敏感率为99.2％，后者对头孢西丁敏感率为95.6％。AmpC酶是由革兰氏阴性杆菌染色体或质粒介导，能水解第三代头孢菌素，不能被β内酰胺酶抑制剂所抑制，对第三代头孢菌素全部耐药，对碳青酶烯类、第四代头孢菌素敏感。
2 铜绿假单胞菌(PA)
铜绿假单胞菌(PA)是医院获得性肺炎(HAP)的常见条件致病菌之一。近年来，PA是临床分离率较高的菌种，耐药机制极为复杂，主要通过4种途径产生耐药：(1)菌体蛋白结构和功能改变，逃避抗菌药物作用。(2)产生抗菌药物灭活酶或修饰酶。(3)膜屏障与主动外排，限制药物到达其作用靶位。(4)形成生物被膜。PA对临床常用抗菌药物呈明显多药耐药，且耐药率迅速增长。Karlowsk等总结1998～2001年美国65所医院ICU和非ICU分离的76211株铜绿假单胞菌，分析其对10种临床抗菌药物的敏感度，发现非ICU分离菌对头孢他啶、替卡西林－克拉维酸、亚胺培南、美罗培南的敏感率分别是86.6％，78.3％，86.6％和86％，高出ICU3.6％～7.3％，而阿米卡星、哌拉西林的敏感率均高于90％，庆大霉素、环丙沙星和左氧氟沙星的敏感率为70％～80％，头孢吡肟为80％～90％。我国报道的PA对临床常用抗菌药物耐药率均大于30％，头孢他啶、亚胺培南耐药率分别达62％，72％。目前治疗PA感染可选用头孢呱酮、舒巴坦或亚胺培南单独使用，或与阿米卡星、环丙沙星、左氧氟沙星联合，加强抗菌效果。
3 鲍氏不动杆菌
鲍氏不动杆菌为临床常见条件致病菌，可以引起各个部位的感染，其中以下呼吸道感染最为常见。鲍氏不动杆菌的分离率与耐药率逐年增高，在非发酵菌中，鲍氏不动杆菌在临床标本中分离仅次于铜绿假单胞菌。其耐药机制较复杂，对8内酰胺类抗生素耐药的机制主要是β内酰胺酶的产生和外膜通透性降低，常有多种耐药质粒共存，多重耐药菌株多见。鲍氏不动杆菌对喹诺酮类耐药性主要与编码拓扑异构酶的基因gyrA和parC突变，而导致拓扑异构酶的改变和药物的主动泵出有关。另外，鲍氏不动杆菌外膜蛋白表达下降时，使其对喹诺酮类药物的吸收减少而导致耐药。鲍氏不动杆菌对氨基糖苷类产生耐药性的主要机制是其产生氨基糖苷类钝化酶。鲍氏不动杆菌对亚胺培南的耐药主要是由于产生了碳青酶烯酶。多重耐药鲍氏不动杆菌只对少数抗菌药物有较高的敏感性，舒巴坦制剂、多粘菌素、米诺环素、替加环素和亚胺培南等对其感染有较好的疗效。
4 葡萄球菌属
耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)在临床分离的葡萄球菌中的比例一直呈逐年升高趋势，中国国家耐药性检测网显示MRS中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)检出率2000年为31.3％，2002年为41.4％。葡萄球菌对甲氧西林耐药机制主要有3种：(1)mecA基因介导为主的MRSA产生了额外的低亲和性PBP2a。(2)产生过量的青霉素酶。(3)PB-Ps的修饰。据国内外文献报道，MRSA对氯霉素、喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类和磺胺类抗生素的耐药率均较高，且大多数分离菌为多重耐药。Fluit等报道欧洲25所大学医院分离的3015株金黄色葡萄球菌对常用抗生素的敏感性，87％的MRSA为多重耐药，对β内酰胺类抗生素均耐药，对环丙沙星、红霉素、庆大霉素和四环素等抗生素的耐药率分别为20％，88％，77％，59.5％。美国和日本已出现对万古霉素中敏和耐药的金葡菌属(VISA／VRS)，我国目前尚未发现耐万古霉素的金葡菌，但已报道MRSA对万古霉素的敏感性逐渐下降。现MRSA感染的治疗主要依赖万古霉素，尤其对MRSA多重耐药者，糖肽类抗生素是治疗的主要选择。此外，还有替考西林、替考拉宁和香豆霉素等对MRSA具有较强抗菌活性的新药。
5 真菌
真菌存在于正常人的皮肤、黏膜处，多为内源性条件致病菌。当机体免疫力低、长期大量使用抗生素、长时间使用激素及免疫抑制剂时容易导致真菌繁殖，引起真菌感染。下呼吸道真菌感染以白色念珠菌感染为主，其次为光滑念珠菌及酵母样真菌。随着唑类抗真菌药物的广泛应用，对其耐药菌株呈增多趋势。其耐药机制的产生可能与唑类药物广泛应用，导致假丝酵母菌胞膜对其通透性发生改变，及其靶酶编码基因的突变、缺失和过分表达有关。
下呼吸道感染常见致病菌存在高分离率、高耐药率及多重耐药率，因此，临床选用抗生素应明确病原菌，加强对耐药性监测，选择敏感抗生素，避免长期使用广谱抗生素，以防导致菌群失调，引起病原菌耐药。