46,XY性发育异常疾病的诊治
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[摘要] 目的：总结46，xy性发育异常疾病的临床特点和合理治疗方法。方法：回顾性分析我院1979年1月～2005年2月收治的26例46，XY性发育异常疾病的临床资料，包括性染色体、性腺、外阴情况、治疗经过等。结果：26例患儿诊断为雄激素不敏感综合征14例，5α-还原酶异常5例，苗勒管永存综合征4例，睾酮合成障碍3例。最终社会性别确定为男性15例，女性11例，确定为女性的均行了切除术。结论：仔细的临床体格检查， 对表型、性染色体核型、性腺组织学方面综合分析对46，XY性发育异常疾病的诊断和分型很重要，应在3岁前确定社会性别。
[关键词] 46，XY性发育异常疾病；诊断；治疗
[中图分类号] R726.2[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210（2010）10（c）-140-02
Diagnosis and treatment of 46, XY DSD
FEI Yingchun, XU Zhe*, LIU Wenxu, XIE Jialun, LI Zuoqing
（Department of Pediatric Surgery, the First Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510080, China）
[Abstract] Objective: To summarize the clinical characteristic and rational treatment of 46,XY DSD. Methods: A retrospective analysis was performed on 26 46,XY DSD patients which were admitted in our hospital from 1979.1 to 2005.2, including sex chromosome, gonad, pudendum appearance, course of treatment, etc. Results: There were 14 cases of androgen insensitive syndrome, 5 cases of 5α-reducase abnormality, 4 cases of Muller's duct perpetuity syndrome, 3 cases of testosterone dyssynthesis. The social sex were determined to be male in 15 cases, female in 11 cases which were performed orchiectomy. Conclusion: The diagnosis and typing of 46, XY DSD are based on careful physical examination, aggregate analysis of phenotype, sex chromosome, gonads, etc. The social sex should be determined before 3 years old.
[Key words] 46, XY DSD; Diagnosis; Treatment
46，XY性发育异常疾病临床时有见到，其表现较复杂，外阴可呈完全女性化至完全男性化，其性染色体为46，XY，性腺为，社会性别或男或女或模糊不定。诊断较复杂，治疗上有一定难度，影响身心较大且持久。我院1979年1月～2005年2月共收治26例，分析如下：
1 临床资料
1.1 诊断标准
（1）性腺为；（2）性染色体为46，XY。伴下列任何一项：①完全男性化合并隐睾，伴有子宫输卵管阴道。②外阴完全女性化，细小如，外观可见到阴道开口。③会阴模棱两可，呈尿生殖窦开口，探查发现有前列囊或阴道或并有子宫、输卵管。
1.2 社会性别
男、女各13例。年龄1～16岁，平均10岁。
1.3 临床表现
外阴完全男性化2例，外阴完全女性化5例（外观分别有尿道、阴道开口）；会阴呈单一尿生殖窦开口19例；在盆腔内13只（8例次），位于腹股沟处23只（14例次），位于分裂阴囊内15只（8例次）；大小正常6例，较细小11例，样9例；阴囊外观正常2例，其余均为分裂或样；行超声波检查及尿生殖窦造影者仅4例，结果不肯定。
1.4 治疗
手术探查者17例，其中发现有子宫7例，有输卵管7例10条，有阴道9例（长5 cm以上），有浅前列囊2例。同时或分期切除子宫及输卵管5例，切除阴道6例，切除浅前列囊2例。最后将社会性别定为男性者15例，其中9例已作尿道成形。将社会性别定为女性者11例，均作了切除，术后雌激素替代治疗。
2 讨论
个体的正确性别必须在染色体、内外生殖器及性腺诸方面表现一致，当其出现矛盾时，临床上即表现为两性畸形。只有明确两性畸形的病因、正确分类和及时诊断，才能使患者得到及时、正确的治疗。46，XY性发育异常疾病是小儿外科常见的两性畸形类型患者外生殖器发育异常，通过仔细的临床体格检查，对表型、性染色体核型、性腺组织学方面综合分析，才能作出全面正确的诊断和分类。
2.1 分类及诊断
传统上，性别分化异常按性腺形态进行分类。46，XY性发育异常疾病是指个体的性染色体核型为46XY，性腺为，但内外生殖器呈现女性特征，或出现程度不同的男性化不足，社会性别多为女性或间性[1]。常见的类型包括如下分类[2]。
①雄激素不敏感综合征（androgen insensitive syndrome，AIS）称女性化综合征。本组病例中有12例诊断为不完全性AIS，2例诊断为完全性AIS。其病因是由于雄激素受体功能或数量异常，不能正常介导雄激素的刺激作用，导致外生殖器男性化异常。根据雄激素受体的完全或不完全异常，可再分为完全性AIS 和不完全性AIS。完全性AIS 表现为女性外生殖器，但无女性内生殖器管道。由于完全缺AR，Woffian管不能正常发育，故精囊和前列腺缺如。青春期有泌乳现象，无或腋毛。不完全性AIS亦称为不完全性46，XY性发育异常疾病Ⅰ型，患者表现不同程度的两性畸形，可伴有尿道下裂、、发育差，男性第二性征发育不完善，有或腋毛。
②5α-还原酶异常（不完全46，XY性发育异常疾病Ⅱ型）。本组病例中5例诊断为5α-还原酶异常导致的46，XY性发育异常疾病，为常染色体隐性遗传病。本病是由于男性胚胎发育过程中，常染色体上控制5-α还原酶的基因发生突变，使5α-还原酶缺乏，影响双氢睾酮的合成，导致前列腺和外阴发育反常表现为带假阴道的会阴阴囊型尿道下裂。T合成正常，故其内生殖器能正常男性化，而无女性内生殖器官，但5α-还原酶缺陷使体内DHT浓度不足，使尿生殖窦不能正常发育成男性外生殖器。假阴道为一阴道凹陷，可与异常尿道共同开口，也可另外开口。青春期出现明显男性第二性征发育，如嗓音低沉、肌肉发育、、阴囊色素加深并出现皱褶但无乳腺发育。5α-还原酶缺乏症的病因学诊断和临床与实验研究中，应活检患儿会的皮肤组织，直接分析其5α-还原酶Ⅰ、Ⅱ型同功酶活性及其雄激素受体。
③苗勒管永存综合征（PMDS）。本组病例中4例诊断为PMDS。带有46，xy染色体的受精卵发育至胚胎第7 周时，胎睾的Steroid细胞分泌抗苗勒管激素（AMH）――苗勒管抑制因子（MIF）的合成、分泌不足或靶细胞对其不敏感时，则出现内外生殖器发育正常的男性体内存留未退化的苗勒管结构――发育不良的子宫、输卵管和阴道上段，形成苗勒管保留综合征的46，XY性发育异常疾病（PMDS）。根据的位置，PMDS分为男性型（90%）和女性型，前者表现为一侧与子宫、输卵管为疝内容物，另侧位于盆腔，或表现为双侧与子宫、输卵管均为一侧疝内容物的横过异位型。后者表现为双侧被阔韧带固定于子宫两侧。PMDS的临床表现似难复性疝，常于行疝修补或隐睾手术时被发现[3]。
④XY单纯性性腺发育不全。属性腺分化异常，是由于在胚胎早期不发育，未分泌睾酮和MIS(副中肾管抑制物质)，因此中肾管缺乏睾酮刺激，未能向男性发育，副中肾管未被MIS抑制而发育为输卵管、子宫与阴道上段，外生殖器亦因缺乏雄激素的作用而发育为女性外阴。有研究认为单纯性XY性腺发育不全的主要病因是由SRY基因的异常或SRY蛋白作用所必须的另一种基因的功能丧失。也有人认为本病属X连锁基因异常导致，并伴有明显的家族性。患儿为女性表型，青春期后身材高大，第二性征发育不佳，有子宫和输卵管，性腺呈条索状。
⑤睾酮合成障碍。本组病例中3例诊断为睾酮合成障碍。患者睾酮合成酶包括17，20-裂解酶或17β-羟类固醇氧化还原酶缺损，导致睾酮合成障碍，使中肾管不发育，外生殖器呈女性型，但阴道盲短，系列酶部分缺乏时尚有少量雄激素合成，外生殖器呈间性。诊断上除做染色体核型检查外，主要是甾体激素的测定与分析。可能由于存在其他的睾酮合成途径，至青春期可出现血清睾酮增高，以致出现明显的男性化。
⑥退化综合征。男性胚胎从孕8～9周开始外生殖器分化，在18～20周时完成外生殖器的分化。若胚胎期退化之前有一段时间的功能，分泌一段时期的睾酮和副中肾管抑制因子，则外生殖器可有不同程度的男性化和副中肾管不全退化。外生殖器表现为曾受的影响，未再继续发育。
2.2 治疗
两性畸形的治疗原则是经手术或药物治疗后成为单一性别并具性生活功能。2岁内获得早期诊治对疗效及患者的生活质量有重要意义，可避免患儿日后出现心理障碍。46，XY性发育异常疾病治疗方案重点在于性别选择和性腺处理。性别选择应根据外生殖器、生殖道、性腺的优势以及家属意愿、社会性别等因素综合考虑。本病社会性别、体态和外生殖器多呈现女性的解剖特点；易发生恶变且随年龄增长恶变率升高；以及造个有正常功能的成形术比阴道成形术难度大得多，均使46，XY性发育异常疾病多选择女性性别。青春期前切除，并行保留血管神经的成形术。本组3岁以下已作治疗的9例，4岁以上才治疗的17例，平均诊疗年龄为10岁。我们注意到进入学龄的患儿，身心健康受到极大的影响，家长亦显得十分无奈，因此宜在上幼儿园之前作出恰当的治疗是较合适的。
①AIS的临床治疗。完全性AIS，社会性别多为女性，尽管核型为男性，通常选择女性性别，为预防性腺发生恶变，应行双性腺切除术，必要时可以行外阴整形或阴道成形术，术后可用雌激素替代疗法以维持女性第二性征。不完全性AIS，应考虑的发育情况选择抚养性别，并给予相应的外生殖器矫治术。
②5α-还原酶异常的临床治疗。应根据社会性别，大小、内分泌的情况，病理及对睾酮试验治疗的反应情况来选择性别。对性别确定为男性，LH、FSH和T均正常，有一定长度，对睾酮治疗有反应者，应做延长术和雄激素治疗，婚后具有可能与保留血管神经使其敏感性增高有关，实施手术时应尽量保存的血管神经[4]。
③苗勒永存综合征的临床治疗。为避免损伤相邻的男性生殖管道导致不育，仅需切除近端输卵管及子宫体，保留远端输卵管及其伞端与子宫颈，以防止损伤输精管。其标准术式是于近子宫角处切断输卵管，保留输卵管伞和附睾的完整性，并从子宫侧壁游离出输精管，切除大部分子宫体，将固定于阴囊。
④单纯性XY性腺发育不全的临床治疗。30%～60%发生生殖细胞肿瘤，是性发育异常中最易发生肿瘤者，因此诊断明确后应尽早切除未分化的性腺，以避免肿瘤的发生，并在青春期前给予雌激素治疗。
⑤睾酮合成障碍的临床治疗。选择为女性后，应及早切除以防止青春期后出现男性化，术后予以激素替代治疗。
⑥退化综合征的临床治疗。此类患者可用雌激素发育第二性征，成年后考虑阴道成形术。
[参考文献]
[1]洛若愚,杨文武,张蔚.男性假两性畸形的诊断与治疗(附31例临床分析)[J].中国医师杂志,2004,6(4):501-502.
[2]申漫里,袁继炎.男性假两性畸形的分子遗传学研究进展[J].中华小儿外科杂志,2000,21(1):57-59.
[3]居小兵,张炜,吴宏飞,等.苗勒管永存综合征(2例报告并文献复习)[J].中华男科学杂志,2008,14(1):51-54.
[4]洪伟平,许达开,苏劲.男性假两性畸形的诊断与治疗(附21例报告)[J].中华泌尿外科杂志,2003,24(11):772-773.
(收稿日期：2010-08-30)