结核药物诱导肝损伤的临床观察

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[摘要] 目的：观察抗结核药物所导致的肝损伤的临床特征。方法：对2007年2月～2010年3月进行抗结核治疗患者的的肝功能情况进行调查分析。结果：选取符合标准的对象共152例，其中57例发生肝损伤，发生率为37.5%；在57例肝损伤患者中，51例（88.9%）发生于90天内；38例患者表现出肝炎的典型表现（66.7%），19例患者未见明显症状（33.3%），单纯肝功能异常。经治疗，52例（91.2%）患者痊愈或好转，5例（8.8%）患者未愈。结论：抗结核药物诱导肝损伤的发生率比较高，应该对其注意预防、早期诊断和及时合理的治疗。

[关键词] 抗结核药物；诱导；肝损伤；调查分析

结核病的治疗要求化疗应遵循“早期、联合、规律、适量、全程”的原则，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇联合使用是目前常用的有效化疗方案。异烟肼、利福平、吡嗪酰胺都是通过肝脏解毒、肾脏排泄的，存在一定的肝毒性，三药联合使用时肝脏毒副作用相加，更加重了肝脏负担，肝毒性是导致肺结核患者治疗中断的主要原因。本文对我院2007年2月～2010年3月结核患者抗结核治疗后出现肝损伤的57例患者进行观察，旨为抗结核药物肝损害的防治提供参考依据。

1对象与方法

1.1纳入标准：2007年2月～2010年3月在我所进行抗结核治疗的结核患者。①结核病的诊断标准参照2005年中华医学会编著的《临床诊疗指南・结核病分册》[1]②使用治疗方案：初治方案2HRZS（E）/4HR；复治方案：2HRZES/6HRE，间歇或每日疗法；或由H，R，Z，S，E，阿米卡星组成其他相应演变的治疗方案，但至少应含H、R、Z这3种药物。③在抗结核治疗前和抗结核治疗后至少在第五、第六和第七个月进行过一次肝功能复查。

1.2剔除标准：（1）抗结核治疗前肝功能异常；（2）依从性差（服药率

1.3抗结核药物诱导肝损伤诊断标准：根据2010年国家药物不良反应监测中心《常见严重药物不良反应技术规范及评价标准》，使用正常剂量药物过程中，出现：（1）连续两次检测ALT>1×ULN（正常值上限40U・L-1），或和TBIL>1×ULN（正常值上限20.5μmol・L-1）；（2）或单次检测ALT>2×ULN或TBIL>2×ULN，符合上述两项之一的即可定义为药物性肝损害。按照入选标准共纳入结核患者175例，剔除服药依从性差的12人，因肝损伤以外原因中断治疗的11人，符合本次调查的患者为152例。其中男性98例，女性54例。年龄14～78岁，平均37.5±15.8岁。初治结核病130例（85.3%），复治22例（14.7%），其中肺结核91例，结核性胸膜炎57例，肺外结核4例。

1.4抗结核药物诱导肝损伤分型标准：参照Turktas分型标准[2]，分为肝细胞损伤型（A）：ALT≥2×ULN或R≥5（R=ALT超过正常值上限倍数/ALP超过正常值上限倍数）；胆汁淤积型（B）：ALP≥2×ULN（正常值上限140U・L-1）或R≤2；混合型（C）：ALT和ALP均大于2倍正常值上限，或R值在2～5之间。

1.5肝损伤程度分级轻度肝损害：ALT2～5×ULN；总胆红素（TBIL）正常；中度肝损害：ALT5～10×ULN或ALT5×ULN，TBIL>5×ULN。

1.6肝损伤的预后判定标准治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，胆红素、AST及ALT、碱性磷酸酶等肝功能指标降至正常范围；好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%；未愈：症状体征无改善，肝功能指标改善不明显或病情加重；④死亡。

1.7统计分析用SPSS1110软件包进行统计分析。比较采用χ2检验。

2结果

2.1结核病患者发生抗结核药物诱导的肝损伤

2.11152例患者中诊断为抗结核药物导致药物性肝损伤57例，发生率为37.5%。患者的实验室生化检验指标均出现异常，其中29例ALT升高（80.1%），平均值为107.3±22.9，30例AST升高（53.2%），平均值为112.3±25.2；36例ALP升高（62.6%），平均值为137.5±45.8；18例TBIL升高（32.2%），平均值为46.1±17.8。其中肝细胞损害型23例，占40.4%；胆汁淤积型8例，占14.6%；混合型26例占45.0%

2.12抗结核药物导致药物性肝损伤57例中，男性发生率为39.5%，女性为33.3%，相比较无统计学意义（P0.05）；年龄>60岁者发生率为42.1%，年龄14～60岁者发生率为37.3%，虽然相比较无统计学意义（P0.05），但老年组肝损伤程度均较重（3例中度损伤，2例重度损伤）。结果见表1。

表1不同年龄、性别患者发生肝损伤的情况

2.2用药与发生肝损伤的时间关系57例药物性肝损伤患者中，用药5～90d内发生肝损伤51例，占88.9%；用90d，6例，占11.1%。结果见表2。

表2用药与发生肝损伤的时间关系

2.3抗结核药物肝损伤的临床表现57例患者中，38例患者出现肝炎的典型表现（66.7%），如纳差、乏力、厌油33例（57.3%）；恶心、呕吐6例（占10.5%）；黄疸2例（4.1%）。19例患者则全无症状（33.3%），只在作肝功能检查时发现异常。

2.4抗结核药物导致肝损伤后采取的治疗与预后本次调查，轻度肝损害40例，中度肝损害15例，重度肝损害2例；轻者未停用抗结核药物，给予保肝药物（还原型谷胱甘、硫普罗宁或多烯磷脂酰胆碱等）治疗，症状、体征和肝功能均恢复正常，中度或严重患者停用RFT、PZA或全部停用抗结核药物，予以保肝治疗和营养支持治疗。经治疗，57例患者治愈45例，好转7例，未愈5例（60岁者3例），有效率为91.2%。

3讨论

在本次研究中，我们发现异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等药物抗结核治疗过程中，肝损伤的发生率为37.5%，高于国内外类似研究[3，4]，这可能与本次调查中的肝损伤诊断标准的范围增宽有关。

抗结核药物所致肝功能损害的临床表现缺乏特异性，有些患者可出现消化道症状，如纳差、乏力、厌油，恶心、呕吐，黄疸等；但患者也可全无症状，只在作肝功能检查时发现异常。转氨酶升高的程度与肝毒性发生的严重性之间尚无确切的关系[5]，因此即使轻度的肝功能异常也应该引起足够的重视，为了便于早期发现药物的肝毒性，应注意监测肝功能，最初2个月强化期每周复查1次肝肾功能，维持期每2周或4周复查1次肝肾功能。

参考文献：

[1]中华医学会.临床诊疗指南・结核病分册[M]北京：人民卫生出版社，2005，1-12.

[2] Turktas H, Unsal M, Tulek N ,et al. Hepatotoxicity of anti-tuberculosis therapy (rifampicin, isoniazidand and pyrazinamide) or Viral hepatitis[J]. Tuber Lung Dis ,1994 ,75 :58-60.

[3]夏，詹思延.国内抗结核药物不良反应发生率的综合分析[J].中华结核和呼吸杂志，2007，30（6）：419-423.

[4]肖清华，邓泽珍，刘建湘，等.抗结核药致肝损害危险因素分析[J].中国抗生素杂志，2004，29（12）：760-761.

[5] Huang YS, Chern HD, SuWJ, et al. Polymorphism of the N-acetyl-transferase-gene as a suscep tibility risk factor for antituberculosis drug-induced hepatitis. Hepatology, 2002, 35 (4) : 883-889.