神经再生相关信号通路的研究进展
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【摘要】 神经再生作为医学难题之一，其相关机制的研究不断深入，目前已达细胞分子水平。本文将近些年来与神经再生相关的信号通路研究作一综述，以期深入认识神经细胞对损伤的应答机制，为不同神经损伤的治疗提供积极的理论指导，并为发展新的治疗方法提供更多思路。
【关键词】 神经再生； 信号通路； 机制研究； 综述
The Research Progress of Related Signaling Pathways of Nerve Regeneration/ZHAO Wei，GUO Yi，LIU Yan-xiang，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（12）：138-141
【Abstract】 As a medical difficult problem，the study of relevant mechanism of nerve regeneration is deepening and has reached the cellular and molecular level at present.This paper reviews some relevant signaling pathways of nerve regeneration in recent years，in order to deeply cognize the response mechanism of nerve cell injury，to provide positive theoretical guidance for the treatment of different nerve injury，and to provide more ideas for the development of new treatments.
【Key words】 Nerve regeneration； Signaling pathway； Mechanism research； Review
First-author’s address：Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300193，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.12.054
众所周知，神经系统疾病是严重危害人类健康的疾病之一，神经损伤后的治疗、再生和功能恢复是医学领域的历史性难题。虽然临床上针对神经损伤及神经退行性疾病采用了药物、手术、组织工程、针灸等多种手段，但目前仍缺乏明确有效的治疗措施。近些年来，随着神经再生研究的不断深入，人们逐渐认识到，要想提高神经损伤治疗效果，必须弄清神经再生相关机制。本文把近几年与神经再生密切相关的Rho-ROCK、Notch、MAPK、Wnt/β-catenin、mTOR、Eph-ephrin等信号通路的研究作一综述，以期深入认识神经细胞对损伤的应答机制，给不同神经损伤的治疗带来积极的理论指导，对发展新的治疗神经损伤的方法提供更多思路。
1 Rho-ROCK信号通路
1.1 组成和功能 Rho是分子质量大约为20～25 KD的三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白，具有GTP酶活性，习惯被称为Rho GTP酶，可被包括血管紧张素Ⅱ、白介素-1、血小板源性生长因子等多种炎症介质和细胞因子活化，并发生膜转位，激活下游靶分子，从而形成蛋白激酶Rock，Rock可使肌动蛋白、肌球蛋白等许多靶蛋白磷酸化，这些活动如果发生在神经再生活动中，可调节神经细胞骨架的重排，继而引起生长锥塌陷、回缩，轴突生长停止。Rho-ROCK信号途径是中枢神经系统中普遍存在的一条通路，是介导抑制性信号阻断中枢神经细胞再生的重要途径。
1.2 相关研究 Fujimura等[1]通过抑制Rho/Rock信号通路，发现能明显防止神经轴突变性，模型大鼠脊髓背根神经节神经元的空泡样变性坏死率显著降低，有效促进了脊髓神经元损伤后的修复再生。最近的一些研究也表明，在阿尔茨海默氏病、脊髓和脑外伤中选择特定的抑制剂阻断Rho/Rock信号通路，对中枢神经系统轴突再生均具有促进作用[2-4]。
可见，就潜在的治疗靶点而言，如何抑制Rho-Rock信号通路，并发现有哪些抑制剂能准确、高效、安全地干扰或阻断该通路，已成为神经再生研究的重要方向之一。
2 Notch信号通路
2.1 组成和功能 Notch信号通路由受体、配体、DNA结合蛋白、其他的效应物和Notch的调节分子等组成。当细胞接触时，Notch配体与受体相互作用，Notch蛋白经三次剪切，由胞内段释放入胞质，并进入细胞核与转录因子CSL结合，形成转录激活复合体，从而激活转录抑制因子家族的靶基因，产生Notch信号，调节扩大并固化细胞间的分子差异，最终决定细胞命运。由于Notch信号通路在物种进化中具有高度的保守性，其对神经干细胞发育成一系列的神经元和胶质细胞也具有允许和决定作用。
2.2 相关研究 Tatsumi等[5]研究发现，在冷冻受伤的大脑皮质细胞时，瞬时表达Notch1阳性细胞；由于激活的Notch信号能调节神经系统发育，故类似的现象可能在成人大脑受伤时存在；后继的研究表明，Notch信号通路的激活可调控脑损伤时干细胞的增殖和分化。Marklund等[6]研究发现，激活Notch信号通路后，表达的Jagged-1会抑制中枢神经系统中少突胶质细胞祖细胞（OPC）的分化和髓鞘再生。Kamei等[7]也发现，通过Jagged-1依赖的Notch信号通路，内皮干细胞能促进脊髓损伤后星形胶质细胞增生。Dias等[8]发现，在斑马鱼受损的脊髓中，Notch信号通路可控制运动神经元的再生。Li等[9]发现，通过Notch信号通路，可溶性Nogo受体融合蛋白能调节反应活性，从而诱导神经干细胞的增殖。
由于Notch信号通路在神经损伤后修复与再生中的作用复杂多变，且又高度保守，故要弄清其机制，需要进一步研究该通路的各个环节。
3 MAPK信号通路
3.1 组成和功能 MAPK信号通路是有关信号刺激传递的交汇点和共同通路，它主要包括细胞外信号调节激酶（ERK）、p38和c-Jun氨基末端激酶（JNK）三条途径，通过激活使ERK、p38和JNK的酪氨酸、苏氨酸残基去磷酸化，从而形成一个调节环路，参与调控细胞的生长、增殖、分化、炎性反应、凋亡等生理和病理过程。
在中枢神经系统中，ERK可被各种生长因子、过氧化氢等磷酸化而激活，进入细胞核后作用于转录因子，促进某些基因的转录和表达，主要与小胶质细胞的增殖和分化密切相关，可促进炎性反应，清除坏死组织。此外，中枢神经损伤时，p38和JNK在损伤处均大量表达，p38表现为促进损伤的修复，而JNK则通过磷酸化促进神经细胞凋亡，加重了神经损伤。
3.2 相关研究 Gwak等[10]在损伤大鼠脊髓尾段后，用机械式刺激诱发神经兴奋来维持p38 MAPK信号通路的活跃，结果发现p38 MAPK信号通路的激活能明显促进中枢神经元和小胶质细胞的再生及功能恢复。不过，Vaz和Tu等[11-12]的研究却发现，JNK MAPK信号通路的激活会导致中枢神经元和小胶质细胞凋亡增加，影响神经功能恢复。另有Alsina和Yu等[13-14]研究发现，激活ERK MAPK信号通路会导致中枢神经的退行性变，不利于功能恢复。
由此看来，MAPK信号通路所包含的各条途径对中枢神经再生作用迥异，它们之间的关系和作用机制尚有待深入探讨。
4 Wnt/β-catenin信号通路
4.1 组成和功能 Wnt信号通路分为经典的Wnt信号通路和非经典Wnt信号通路，其中经典Wnt信号通路即Wnt/β-catenin通路。经典的Wnt信号通路亦具有高度保守性。Wnt蛋白与细胞表面受体Frizzled家族结合后启动一系列反应，包括Dishevelled（DSH）受体家族蛋白质的激活以及最终细胞核内β-catenin水平的变化。DSH是细胞膜相关Wnt受体复合物的关键成分，它与Wnt结合后被激活，并抑制下游GSK-3、axin等蛋白质复合物和APC蛋白，促进细胞内信号分子β-catenin的降解。当胞浆内的β-catenin得以稳定存在后，部分β-catenin进入细胞核与转录因子作用并促进特定基因的表达，从而调节细胞的增殖分化。近些年的研究发现，Wnt/β-catenin信号通路不仅在胚胎发育及肿瘤发生中起作用，而且在神经干细胞的增殖调控中也扮演着重要角色。
4.2 相关研究 David等[15]研究证实，Wnt/β-catenin信号通路可调节脊髓神经干细胞和前体细胞的增殖分化，可能在治疗神经退行性疾病和神经损伤方面发挥作用；Liu等[16]研究证实，Wnt/β-catenin通路的激活可以调节一种特殊的视网膜神经胶质细胞muller细胞的增殖、分化；此外，Suh等[17]研究提示，脊髓损伤后，移植分泌Wnt蛋白的成纤维细胞能明显促进轴突再生和功能恢复。
需要指出的是，弄清Wnt/β-catenin信号通路在神经再生中的细胞内机制对治疗脊髓损伤将有着极为广阔的前景。
5 mTOR信号通路
5.1 组成和功能 mTOR信号通路主要在蛋白合成中发挥重要作用，其可调控大量促进细胞周期进行的蛋白质的翻译。很多研究都表明异常的mTOR活性与肿瘤细胞发生关系密切，大致过程是：激酶蛋白mTOR通过调控mRNA翻译成为具有多种细胞功能的蛋白质，进而激活信号转导、转录，再依赖P13K-Akt-mTOR途径或非依赖途径，以实现对细胞增生或凋亡的控制。目前，随着神经再生的深入研究，mTOR信号通路在其中的作用机制也逐渐被揭示。
5.2 相关研究 Sun等[18]研究发现，三磷酸腺苷介导的mTOR通路，可增加内源性神经干细胞数量，诱导神经轴突生长，促进脊髓损伤大鼠的运动功能恢复。Kanno等[19]使用雷帕霉素抑制脊髓损伤小鼠的mTOR通路，结果表明，神经组织自噬活性明显增加，同时神经细胞缺失和凋亡明显减少。Codeluppi等[20]也发现，在缺血性脊髓损伤模型大鼠体内使用mTOR信号通路抑制剂雷帕霉素后，受损脊髓中星形胶质细胞数量减少，促进了神经细胞的轴突再生和神经功能恢复，原因是星形胶质细胞在神经组织损伤时反应性增生肥大，形成胶质瘢痕，抑制轴突再生，而阻断mTOR信号通路恰恰阻碍了这一过程的发生。
对于mTOR信号通路而言，进一步解析其引导的复杂蛋白翻译网络，意味着可能显著增进大家对神经系统基础病变的理解。
6 Eph-Ephrin信号通路
6.1 组成和功能 Eph是目前所知最大的生长因子受体家族——受体酪氨酸激酶家族，Ephrin是其配体，它们之间建立的信号通路可为细胞传递位置信息，调控增殖细胞的迁移分化和正确定位，这些功能主要通过细胞接触而实现。当相邻细胞接触时，它们表面的Eph受体和Ephrin配体相互作用而产生信号传递，这种传递因是正反双向的，可使细胞相互排斥，从而介导细胞迁移，规范组织结构，并帮助形成组织边界，在成熟期还参与控制组织的动态平衡，保持成熟组织的生理功能。
Eph受体与Ephrin配体间存在的复杂的双向信号传递途径在很大程度上是通过肌动蛋白细胞骨架的重排来调节细胞的黏附和排斥的[21]。当神经系统损伤后，Eph-Ephrin信号通路可通过控制肌动蛋白来促使细胞快速移动的细胞动力学原理已广为人知，但对于其能否借助调控基因表达来彻底改变细胞行为还知之甚少。
6.2 相关研究 在中枢神经，Rosas等[22]的实验发现，Eph蛋白明显表达在脊髓挫伤模型大鼠的神经元、轴突、小胶质细胞、巨噬细胞以及反应性星形胶质细胞等处，并认为Eph受体可能参与脊髓损伤后神经细胞的级联反应。Scicolone等[23]指出，Ephs和Ephrins的受体和配体系统会根据它们所处的中枢神经微环境而产生排斥或黏附反应，在轴突引导以及突触的形成和改造中发挥核心作用。Eph-ephrin信号通路在中枢神经中的复杂作用尚有待深入研究。
在周围神经，Eph-Ephrin信号通路也发挥了重要作用。Parrinello等[24]将大鼠坐骨神经纤维切断后，利用荧光显微镜技术观察了修复过程。他们发现损伤处的雪旺细胞与成纤维细胞通过Eph-Ephrin信号通路引发了细胞分化并调控雪旺细胞发生集体定向迁移，形成细索，从而引导再生的神经纤维穿过伤口；进一步的整体实验还表明，若阻断Eph信号或使用敲除Eph基因的动物，神经损伤后的再生纤维则表现为杂乱无章。
7 结语
综上所述，随着细胞分子生物学中众多信号通路机制的不断揭示，近些年来研究神经再生中相关信号通路作用机制的文献也逐渐增多，但目前主要集中在实验研究方面，且主要表现为单一信号通路的研究，而信号通路之间有无相互影响，以及联合多种信号通路治疗神经损伤有无更佳效果，尚待深入探讨。
由于与神经再生相关的信号通路众多，神经系统损伤后往往会产生多种应激信号，究竟哪些或哪种信号会对神经再生起到更为深刻的影响尚未可知，故深入认识神经细胞对损伤的应答机制，可为探索现有的治疗方法在神经再生中的作用机制提供理论支持，也可为神经损伤的治疗提供更为广泛的途径。
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（收稿日期：2014-02-27） （本文编辑：欧丽）