同型半胱氨酸与精神分裂症的关系
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[摘要] 为分析同型半胱氨酸与精神分裂症的关系，本研究通过分析近年来国内外的相关文献报道，对血清（血浆）同型半胱氨酸活性、同型半胱氨酸相关基因与精神分裂症的关系及母体同型半胱氨酸水平与子生精神分裂症的关系进行了综述。结果显示，精神分裂症患者血中高同型半胱氨酸血症的存在已被众多的研究所证实，但同型半胱氨酸升高的原因及其在精神分裂症发病机制中的作用及与精神分裂症病情及疗效等的关系尚不明确；关于妊娠母体高同型半胱氨酸血症与子代精神分裂症发病率增高之间的报道较少，有待于进一步的研究证实；同型半胱氨酸代谢异常相关基因与精神分裂症发病之间的关系亦存在不同的观点。因此对同型半胱氨酸与精神分裂症之间的关系需开展更深入的研究，以进一步阐明同型半胱氨酸在精神分裂症发病机制、预防、诊断、病情变化及治疗等方面的作用。
[关键词] 同型半胱氨酸；精神分裂症；研究现况
[中图分类号] R749.3 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）09（c）-0028-03
精神分裂症是一种常见的精神疾病，复发率高，疾病症状可给患者本人及其家庭造成极大痛苦，患者常有身体自残及伤害他人行为，具有一定的社会危害。与其他疾病不同，精神分裂症的病因及发病机制至今尚不明确，给如何有效预防和治疗精神分裂症造成了诸多困扰。同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）又称高半胱氨酸，是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，由于血液中增高的Hcy可刺激血管壁引起动脉血管的损伤，导致炎症和管壁斑块的形成，与心血管疾病密切相关，以往的研究多是将Hcy作为心血管疾病发病的一个重要的危险因子，近年来，有关Hcy代谢失衡与精神分裂症的关系受到众多国内外学者的关注。由于Hcy具有神经毒性作用并可影响大脑中枢神经系统的发育，在精神分裂症的致病机制中起到参与作用，Iwamoto等[1]报道，由于Hcy可在DNA甲基化过程中提供甲基基团，其异常代谢常可引起DNA甲基化障碍，从遗传性角度分析可能会增加精神分裂症的患病风险。为此，本文对Hcy与精神分裂症的关系作如下综述。
1 同型半胱氨酸的代谢过程
Hcy作为甲硫氨酸和半胱氨酸代谢的中间产物，是一种含巯基的非必需氨基酸，可为体内蛋白质、DNA及去甲肾上腺素（NE）等许多重要物质的甲基化提供甲基基团，Hcy在动物蛋白内含量较高，而在正常人体血清中含量很低，浓度仅为3～15 μmol/L，其水平主要受遗传因素和营养因素的影响，后者主要包括维生素B6及B12和叶酸的摄入等，此外体内Hcy水平还受到年龄、性别、吸烟和药物等的影响。血清中Hcy小部分以游离形式存在，大部分以与血清蛋白质结合的形式存在。Dominguez等[2]及Shea等[3]研究发现Hcy过高可造成人体组织内维生素A，C和E等抗氧化物储备降低，从而增加机体内的氧化反应强度，对神经细胞产生过氧化损伤，补充叶酸及维生素E则能够抵抗Hcy引起的细胞内的超氧化水平，并能减少过氧化损伤，Kim等[4]的研究表明超氧化抑制物可降低Hcy的神经毒性作用；Hcy还可通过兴奋性毒性作用，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，诱发类似癫痫样的痉挛症状出现，动物实验亦显示系统喂食Hcy可诱发痉挛。此外，Hcy能够通过增加NF-Kappa B等神经细胞内核转录因子活性水平，使钙离子发生聚集，继而降低ATP水平，并最终导致神经细胞的凋亡[5]。
2 血清（血浆）同型半胱氨酸活性与精神分裂症关系
学者Ma等[6]对来自中国的250名健康人及250例精神分裂症患者血清中Hcy活性进行了检测，发现男性患者血清Hcy平均水平为12.26 μmol/L，显著高于健康对照组的11.40 μmol/L，P = 0.023；女性患者血清Hcy平均水平为9.61 μmol/L，亦显著高于健康对照组的8.33 μmol/L（P < 0.001）；并且在去除年龄因素影响后，这种差异仍旧存在。Kale等[7]检测了31例从未接受过治疗的精神分裂症患者及48例健康对照者血浆中Hcy，维生素B12及红细胞中叶酸含量，研究结果表明精神分裂症患者血浆中Hcy含量明显高于健康对照组，血浆维生素B12及红细胞中叶酸含量却明显低于健康对照组。国内冯磊光等[8]对122例精神分裂症患者及122名健康对照组血浆Hcy及血清叶酸、维生素B12水平进行了检测，结果显示精神分裂症患者组血浆Hcy水平明显高于正常对照组，维生素B12水平明显低于正常对照组，血浆Hcy水平与血清中维生素B12及叶酸水平均呈负相关。研究结果提示精神分裂症患者血浆Hcy水平增高与叶酸及维生素B12缺乏与有关。杨忠等[9]检测了133例精神分裂症患者和67名健康体检者血清Hcy水平，结果显示精神分裂症患者中高同型半胱氨酸血症（HHcy）的发生率为37.6%，且男性患者发生率高于女性患者。将精神分裂症患者按性别或整体分组进行比较，其血浆Hcy水平均显著高于健康对照组。杨东英等[10]应用荧光偏振免疫法对100例首发精神分裂症患者及100例正常健康对照组血浆Hcy水平进行了检测，结果显示首发精神分裂症患者中HHcy的检出率为43.0%，明显高于正常对照组。史健[11]的研究结果表明HHcy在92例精神分裂症患者中的检出率为42.4%，亦明显高于正常对照组。国内外的研究均显示无论是首发还是复发的精神分裂症患者其HHcy检出率均明显高于正常对照组。Hcy在精神分裂症发病机制中的作用可能通过以下几个方面实现：首先HHcy的存在表明Hcy发生代谢异常并导致甲基基团的供给减少，从而影响体内正常的甲基化反应，使包括多巴胺等在内的脑内生物胺类神经递质发生紊乱，进而影响到大脑中枢的正常功能；其次Hcy可通过细胞氧化应激、脂质氧化及自身氧化等的发生使神经细胞产生过氧化损伤，再有Hcy通过其神经毒性作用，在抑制Bcl22等抗凋亡蛋白表达的同时，上调Bax及Caspase等凋亡蛋白的表达，诱导神经元细胞的凋亡，进而影响神经系统网络的正常构建并可导致神经系统发育异常。但Hcy的代谢异常能否引起精神分裂症发生器质性病变以及Hcy与精神分裂症症状、病情变化及治疗效果之间的关系，需更多研究支持。
3 母体同型半胱氨酸水平与子生精神分裂症的关系
Brown等[12]通过对1959年至1967年间出生的人群进行跟踪调查，研究结果表明子生精神分裂症的风险与母亲孕晚期血中Hcy水平增加相关，其风险因子为妊娠母体血Hcy水平正常人群的2倍左右；血中Hcy水平增高的原因有学者认为与叶酸的先天性代谢异常有关，而且HHcy患者有时亦会表现类似精神分裂症患者症状，从而推测精神分裂症的发病与叶酸缺乏有关，但Alan等[13]认为母亲孕晚期的血中高Hcy水平与妊娠早期叶酸的缺乏并无必然联系，其推测母体妊娠晚期血中高Hcy引起子代精神分裂症发病率增高的原因，与妊娠晚期N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体封闭及胎盘血流量增加有关，此外Hcy可能通过损伤胎盘血管影响血氧交换，并导致宫内胎儿发生缺氧、神经递质损害、中枢神经系统发育异常等一系列严重后果，从而引起子生精神分裂症的风险增加。Dalman等[14]的研究提示胎儿出生时发生窒息可能导致HHcy的出现，进而推测精神分裂症发病与出生窒息之间存在一定的关联。但目前关于妊娠母体HHcy与子代精神分裂症发病率增高之间的研究较少，有待于进一步的研究来证实两者之间是否存在必然联系。
4 同型半胱氨酸相关基因与精神分裂症的关系
亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因序列存在C677T及A1298C两个功能性单核苷酸多态性位点，此两个位点发生置换突变均可导致MTHFR活性下降[15]，而MTHFR是同型半胱氨酸转换为甲硫氨酸的关键酶，其活性降低可引起同型半胱氨酸水平升高。胱硫醚β-合酶（CBS）是同型半胱氨酸代谢转换为半胱氨酸的关键酶，Golimbet等[16]对105例精神分裂症患者的同型半胱氨酸相关基因分析发现， MTHFR C677T及CBS 844ins68基因多态性与精神分裂症密切相关。Arinami等[17]报道在日本人群中亦存在MTHFR C677T基因多态性与精神分裂症的显著相关。Allen等[18]通过Meta分析MTHFR 1298C及677T等位基因与精神分裂症的关系，其OR值分别为1.19和1.16，提示MTHFR基因与精神分裂症之间存在相关。而Garcia等[19]报道MTHFR C677T基因多态性并不是精神分裂症的发病危险因子。Feng等[20]对来自中国汉族的123例精神分裂症患者及123名健康对照者的C677T基因多态性进行分型，结果显示患者组与正常对照组间的C677T基因型分布及677T等位基因频率存在显著性差异，提示中国汉族人群中C677T多态性位点可能是精神分裂症的致病基因之一。国内杨东英等[10]的研究结果显示，精神分裂症患者组的677T等位基因频率及C677T基因型均显著高于正常对照组，677TC及677TT基因型血浆Hcy水平显著高于677CC基因型，提示精神分裂症的发生与MTHFR C677T多态性可能存在相关。而师宁等[21]研究结果并未发现MTHFR基因C677T和A1298C多态性与精神分裂症存在关联。关于Hcy相关基因多态性与精神分裂症发病之间的关系目前尚存在一定分歧，尚需更多临床试验来进一步证实。
综上所述，精神分裂症患者血中HHcy的存在已被众多的研究所证实，但Hcy升高的原因及在精神分裂症发病机制中的作用及与精神分裂症病情及疗效等的关系尚不明确，妊娠母体HHcy与子代精神分裂症发病率增高之间的研究较少，此外Hcy代谢异常相关基因与精神分裂症发病之间的关系亦存在争议，对Hcy与精神分裂症之间的关系应开展更深入的研究，以进一步阐明Hcy在精神分裂症发病机制、预防、诊断、病情变化及治疗等方面的作用。
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（收稿日期：2013-06-18 本文编辑：卫 轲）