急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
开篇：润墨网以专业的文秘视角，为您筛选了一篇急性早幼粒细胞白血病的治疗进展范文，如需获取更多写作素材，在线客服老师一对一协助。欢迎您的阅读与分享！
近年来，急性早幼粒白血病（APL）病理机制研究及临床治疗取得显著进展，基于危险分层不同的诱导分化和凋亡治疗被证实疗效确切。目前国内外基于诱导治疗的药物诸如维甲酸和砷剂、阿糖胞苷和砷剂等，在巩固治疗后明显提高了复发率，改善了预后。国内外医学界将急性早幼粒细胞白血病治疗研究取得的进展列为自上世纪90年代以来白血病治疗领域最关键的突破之一，其突破之处在于提出了分层诱导治疗方案。本文简要阐述了APL发病和治疗机制，重点从诱导治疗方案优化和新型制药的开发和应用方面探讨了APL临床治疗进展，现综述如下：
1APL发病与治疗的分子机制
总体而言，APL发病率与年龄呈正相关关系，随着年龄的增长，APL发病率随之上升，这与其发生受基因水平制约有关[1]。分析发现，APL发病时细胞中PML-RARα融合基因是唯一稳定且常被检测到的分子，PML-RARα融合基因的翻译产物PML-RARα蛋白可以阻滞粒细胞分化和成熟[2]。此外，PML-RARα表达可理解为对其亲本蛋白发挥双重性负调控作用，不适当的抑制或激活相关靶基因以至影响到包括分化凋亡在内的一系列正常细胞进程，也即异常早幼粒细胞凋亡不足，这是ALP发生的主要分子机制[2-3]。而APL治疗的分子机制则是砷剂借助融合PML和PML-RARα中αRBCC区域的C3HC4锌指结构，诱导其同聚化和多聚化，促使后续异构、泛素化和蛋白酶体降解。全反式维甲酸的存在是融合PML-RARα中RARα部分，并与砷剂协同去除白血病启动细胞。临床体外和动物实验证实，低剂量砷剂和维甲酸等可有效分化APL细胞[4]。
2APL患者诱导方案
临床上一般依据骨髓细胞形态学标准发现疑似APL时，建议立即开展全反式维甲酸和支持治疗。因此大部分APL患者在确诊期间、抗白血病治疗前期，甚至诱导治疗初期均会严重出血，给予快速的支持治疗可逆转发展中凝血异常，控制出血。而基于全反式维甲酸联合化疗药物的诱导方案是目前诊断治疗APL患者的标准诱导方案[4-5]。据报道，全反式维甲酸联合化疗，患者完全缓解率可达90%以上，全反式维甲酸联合三氧化二砷（ATO）应用虽不能进一步提高完全缓解率，但可明显改善缓解效果，如缩短达完全缓解率时间，降低MRD水平，降低远期复发率[6]。
诱导化疗一般以阿糖胞苷联合一种蒽环类药物。不过，关于蒽环类药物是否要与其他药物联合使用，尚有一些争论。学者Sanz等长期跟踪研究发现，诱导化疗舍弃阿糖胞苷，只用蒽环类药物对初诊的APL患者完全缓解率及长期预后影响并不明显[7]。然而，Ades等研究提示，未包含阿糖胞苷的诱导方案治疗APL患者，其近期和远期复发率均明显较联合治疗组高[8]。不过进一步研究发现，蒽环类药物单药化疗近适用于起病时白细胞计数低患者，而全反式维甲酸联合蒽环类药物化疗方案可有效控制白细胞数身高，减少严重出血和维甲酸综合症发生率和病死率，将APL的完全缓解率提升至90%以上。另外，关于蒽环类药物来联合使用同样存在一些争论，有实验室对两组具有代表性的蒽环类药物甲氧柔红霉素和柔红霉素联合阿糖胞苷治疗年轻APL患者发现，前者治疗后患者生存率要略高于后者，总体差异并不明显[9-10]。但又有研究发现，以柔红霉素作为蒽环类药物的诱导方案中去掉阿糖胞苷，患者复发率出现上升，至于两种药物对化疗后的完全缓解率及诱导失败率差异并未给予数据佐证[11]。
3新型制剂的开发和应用
Am80是一种人工合成的维甲酸，在体外诱导APL，细胞分化作用要比ATRA强10倍左右，并且其对于光、热、氧化等等理化条件的因素比较稳定，另外，Am80不与甲酸蛋白结合，其可以用于ARTA耐药的难治性或者复发性APL患者[12]。Am80用于治疗ATRA耐药的APL，大约有60%的APL患者在治疗后能够得到完全的缓解[13]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂能够用于APL的治疗。部分APL患者相对于ATRA治疗后的反应并不相同，这是因为17号染色体上的RARAɑ基因以及11号染色体上的早幼粒细胞白血病锌指（PLZF）基因发生重排，产生PLZF-RARɑ融合基因[6，14]。组蛋白乙酰化酶抑制剂状态与基因转录密切相关，组蛋白乙酰化酶抑制剂能够使得核小体处于相对开放的状态，这样就使得转录因子更加有效的和DNA相结合并且有利于启动转录，反之则不利于转录[15]。
4特殊人群治疗
老年人群由于多伴有合并症，对化疗耐受性差，因此诱导化疗的完全缓解率和远期预后普遍较差，而降低治疗期相关毒性对改善其预后至为关键[9]。目前以三氧化二砷单药或联合ATRA治疗方案较为妥当；对儿童APL患者，有研究机构研究了ATRA与基于蒽环类药物化疗联合110例儿童APL，完全缓解率和无病生存率分别达到90%和75%以上，接近成人水平[16]。另外一些研究对低龄儿童和青春期儿童采取低剂量ATRA治疗，发现ATRA25mg/（m2·d）与45mg/（m2·d）剂量对比发现，前者更能明显降低假性脑瘤和头痛发生率，或说明25mg/（m2·d）剂量水平是儿童APL较为合适的剂量选择[17]。
本文探究的依据危险程度来进行分层诱导的思路已被临床广泛接受，将MRD监测技术应用于分层诱导治疗策略在近年来取得显著进展，大大提高了维持治疗效果，同时减少了不良反应。总的来看，优化诱发方案、推行分层治疗以及新型制剂的开发和应用是改善APL患者预后的关键。
参考文献
[1]赵洁，黄卫国，宋颖，等.急性早幼粒白血病HL-60细胞动物模型的建立与鉴定[J].南华大学学报（医学版），2005（2）：181-183.
[2]魏辉，田征，王晓静，等.急性早幼粒白血病细胞CD59表达缺失[J].中国实验血液学杂志，2010（5）：1105-1108.
[3]刘志宇，周晋.APL妊娠女性治疗建议[J].中国继续医学教育，2009（3）：45.
[4]王秀.临床护理路径在初治急性早幼粒细胞白血病中的应用[J].疾病监测与控制，2012（2）：76-77.
[5]张敬东，谢鹏鸿，孟美丽，等.急性早幼粒细胞白血病68例回顾性临床分析[J].免疫学杂志，2011（6）.
[6]王红娟，杨俊玲，王平，等.维甲酸联合三氧化二砷诱导治疗初发急性早幼粒白血病疗效观察[J].实用医技杂志，2008（31）：4402-4403.
[7]刘长凤，谷景荣，徐宏蕊.三氧化二砷治疗急性早幼粒白血病57例护理体会[J].郑州大学学报（医学版），2004（5）：922-923.
[8]周国忠，钟永根，孙荷，等.急性早幼粒细胞白血病联合治疗后NK细胞和T细胞膜表面CD95L的表达[J].医学研究杂志，2012（5）.
[9]黄贵年.全反式维甲酸治疗APL所致维甲酸综合征患者的临床疗效分析[J].亚太传统医药，2011（3）：79-80.
[10]朱贵华，林圣云，李秀梅，等.亚砷酸联合全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病16例疗效观察[J].现代肿瘤医学，2008（10）：1762-1763.
[11]于广晴，倪蕾，田黎明，等.MEK信号通路抑制剂联合阿糖胞苷对急性早幼粒白血病细胞的生长抑制的研究[J].黑龙江医药科学，2010（5）：34-35.
[12]高全立，宋永平，魏旭东，等.全反式维甲酸联合三氧化二砷治疗初发急性早幼粒白血病的初步疗效观察[J].河南肿瘤学杂志，2005（4）：249-250.
[13]曲洪澜，关琦，张晓红，等.全反式维甲酸治疗急性早幼粒白血病的临床观察[J].内蒙古医学杂志，2007（1）：90-91.
[14]杨光，周晋，刘志萍，等.APL患者血浆vWF测定及亚砷酸治疗对其的影响[J].哈尔滨医科大学学报，2005（1）.
[15]周建中，孙华青.三氧化二砷治疗复发和难治性APL的研究进展[J].临床血液学杂志，2003（1）：43-45.
[16]李磊，贺大林，何辉，等.过表达急性早幼粒白血病基因对膀胱肿瘤细胞UM-UC-2体外增殖影响[J].中华实验外科杂志，2006（10）：1165-1166.
[17]祝洪明，李军民.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的进展[J].药学与临床研究，2012（4）：277-284.