肿瘤血管生成机制及肿瘤新生血管抑制剂研究

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长期以来，肿瘤生物学研究主要集中在肿瘤细胞生长的异常调控上，包括癌基因、抑癌基因等。传统的化学治疗方法也主要针对异常增殖的肿瘤细胞。1971年，Folman教授首先提出了肿瘤生长和转移是血管依赖性的，阻断血管生成是抑制肿瘤生长的有效策略，由此产生了抗血管生成治疗肿瘤的设想。近年来，随着对肿瘤血管生成机制以及对新生血管与肿瘤发展、转移关系认识的逐渐深化，肿瘤新生血管已成为一个新的抗癌药物作用靶点。目前，针对肿瘤血管生成机制所设计的抗血管生成策略，已成为肿瘤治疗的研究热点。

肿瘤血管的生成机制

肿瘤血管生成在肿瘤的发生发展中的必要性已无庸置疑。当肿瘤大小超过1～2mm3时，其继续生长依赖于新生血管生成。目前肿瘤血管化方式有芽生式血管生成、套叠式血管生成、充塞式血管、内皮祖细胞的参与、马赛克血管及血管生成拟态。这些肿瘤血管化的不同方式可能同时出现在同一类肿瘤中，也可能出现在同一个体的不同肿瘤中，最终形成新的血管，为肿瘤的生长提供营养。

1.芽生式血管生成 1971年Folman首次提出了肿瘤血管生成理论，并认为肿瘤生长和转移都依赖于新生血管的形成。肿瘤血管生成时，在血管生成因子和细胞因子的刺激作用下处于静息状态的血管内皮细胞降解基地膜；入侵细胞外基质；形成条索；增生，最后形成新的毛细血管状结构。

2.套叠式血管生成 电子显微镜观察血管套叠式生长的过程，其形成分为：相对的毛细血管壁向管腔内凹陷；逐渐靠近形成相接触/相吻，然后融合；融合处管膜变薄，在压力的作用下双分子层中间出现小孔；孔状结构增大形成穿过毛细血管管腔的通道。由纤维原细胞和周细胞构成的间充质细胞填充毛细血管管腔，形成柱状（直径〈2。5um）间隙或血管组织结构。

3.充塞式血管 脑肿瘤早期，肿瘤具有正常的血管形态且血管丰富。随着肿瘤的生长，肿瘤细胞不断的包围、填充肿瘤内部血管，引起肿瘤内部血管的退化。肿瘤内部血管的大量减少导致肿瘤组织缺氧，刺激血管内皮因子A的表达，引起肿瘤边缘血管生成。一小部分的肿瘤细胞依赖肿瘤边缘的新生血管提供养分，而且目前很难被一般的抗血管生成药清除。这种充塞式血管生成的方式使得在神经胶质瘤形成的早期用MRI分析方法检测不到肿瘤的发生。

4.血管内皮祖细胞的参与 此细胞为血管内皮细胞的前体细胞，参与胚胎的血管生成，也称为成血管细胞。它主要来源于骨髓，具有迁移、增殖、并分化为内皮细胞的能力，维持血管代谢平衡。目前研究表明，骨髓源性的血管内皮祖细胞通过掺入到新生内皮组织中促进肿瘤血管的生成。但是在不同的小鼠肿瘤移植模型中，骨髓源性的血管内皮祖细胞掺入到新生血管的比例也不同（10%～50%）。

5.马赛克血管 Chang等在2000年描述了肿瘤细胞穿越新生血管的一种新方式，认为肿瘤细胞在转移过程中可能暂时停留在毛细血管壁上，并与血管内皮细胞相间排列，共同构成血管腔。

6.血管生成拟态 1999年Maniotis等揭示了黑素瘤中一中新的血管生成方式，即血管生成拟态。肿瘤的边缘出现新生血管生成，在肿瘤的中心组织不存在由内皮细胞构成的血管，但不发生肿瘤坏死。PAS染色实验观察到恶性黑素瘤中心细胞以环状结构相互连接并围成通道，通道内壁衬覆肿瘤细胞。实验还观察到此通道中存在红细胞。这种由瘤细胞取代内皮细胞的构成通道，从而为肿瘤组织提供营养的方式为血管生成拟态。

肿瘤新生血管生成抑制剂的作用途径

如何阻滞血管形成这一病理过程，从理论上讲可有以下几个方面，即阻滞血管生成因子的合成和释放，拮抗其作用；直接抑制内皮细胞的功能；阻滞内皮细胞降解周围基质的能力；阻滞内皮细胞表面整合素的作用。

临床应用的抗肿瘤新生血管生成抑制剂的分类

1.直接抗肿瘤新生血管生成药——特异性抑制剂

该类药物直接对内皮细胞起作用，抑制肿瘤新生血管的产生或损害原有的肿瘤血管。直接作用于运动的及增殖的毛细血管内皮细胞，对非内皮细胞无作用。故特异的肿瘤新生血管抑制剂不太可能造成骨髓抑制、胃肠道反应或脱发等传统化疗药物造成的毒副反应。本类药物能作为肿瘤治疗辅助药物长期使用，适用于最初治疗很成功但有复发危险的患者。此外，与放、化疗和免疫疗法及其他抗血管生成剂联合使用。该类药包括血管抑素、内皮抑素和CM101。

2.间接抗肿瘤新生血管生成抑制剂

这些药物仅影响调节肿瘤生成的微环境，对内皮细胞和肿瘤细胞都有实质性作用，可用于短期治疗，与化、放疗或免疫疗法及其他抗血管生成剂联合使用，目前大多数肿瘤新生血管抑制剂属于这一类。但由于其对肿瘤血管内皮细胞及正常血管内皮细胞并无特异的选择性，对伤口愈合及女性生殖系统的生理功能可能会有一定影响。主要有O—（氯乙酰—氨甲酰基）烟曲霉醇、血小板因子—4、白介素—12、基质金属蛋白酶抑制剂、角鲨胺、αvβ3单克隆抗体等。

3.中药的抗肿瘤新生血管作用

日本从人参中提取有效成分人参皂苷Rg3，在体外可抑制血管内皮细胞的增殖，抑制血管形成；在体内研究证明对肿瘤生长有明显的抑制作用，有较好的抗肿瘤、抗转移作用。雷公藤对血管生成性疾病如类风湿性关节炎、肿瘤、银屑病、动脉粥样硬化等有肯定的疗效，提示雷功藤可能具有抗血管生成作用。昆布、土槿皮、莪术等亦显示具有血管生成抑制作用。中药有其不同与西药的特殊性，形成独特的血管生成抑制中药及方剂，进而开发出新型的肿瘤血管抑制药，这对于象肿瘤这类与血管生长密切相关疾病的防治具有不可估量的应用前景。

小结

目前肿瘤血管生成抑制剂的研究进展很快。尽管其临床应用还不够成熟，我们不能否认其为临床的肿瘤治疗带来了新的希望。如果在对肿瘤血管生成抑制剂的基础理论、药物筛选、临床前药理、临床应用方面进行更深入、更扎实的研究，相信其应用前景将更加广阔。