双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球的制备及其性质分析
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【摘要】 目的 制备双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球，并对凝胶微球的性质进行分析。方法 采用滴制法制备双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球，紫外分光光度法测定药物的含量，对凝胶微球的粒度、圆整度、休止角和堆密度进行测定，并用扫描电镜观察凝胶微球的形态。结果 制备的双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球包封率较高，粉体学性质良好，球形均匀圆整。结论 该方法适用于双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球的制备。
【关键词】 双氯芬酸钠；海藻酸钙；凝胶；微球
海藻酸钠作为药物载体广泛应用于药学、食品、生物技术领域。作为口服药物的缓控释载体，海藻酸钙凝胶微球已成功应用于多种药物的控制释放，如扑热息痛[1]、吲哆美辛[2]、醋酸泼尼松龙[3]、布洛芬[4]等。
双氯芬酸钠为第三代非甾体解热、镇痛消炎药，双氯芬酸钠的给药剂量小，疗效高，副作用小，但对胃肠道有刺激性仍是影响其广泛使用的重要原因[5]。市售双氯芬酸钠肠溶制剂虽然减轻了胃肠道副作用，但给药次数频繁，因此开发胃肠道刺激较小的双氯芬酸钠缓释制剂具有一定的临床应用价值。
1 仪器与材料
UV-9100可见-紫外分光光度计(北京瑞利分析仪器公司)；Fluko高剪切分散均质机(上海弗鲁克机电设备有限公司)；90-3型定时恒温双向磁力搅拌器(上海亚荣生化仪器厂)；HL-2恒流泵(上海精科实业有限公司)；国家统一标准检验筛(陶堰文齐筛具厂)；JSM-7400扫描电子显微镜(日本电子株式会社)。
双氯芬酸钠(原料药，山东兖州制药厂)；海藻酸钠(上海化学试剂站分装厂)；无水氯化钙(辽宁沈阳医药股份有限公司)；其他试剂均为分析纯。
2 方法与结果
2．1 双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球的制备 采用滴制法[6]，将双氯芬酸钠混悬溶解于2%(w/v)海藻酸钠水溶液中，以Fluko高剪切分散均质机10 000 r/min匀化10 min，使其呈均匀体系。将脱气后的均匀液体通过内径约为0．8 mm的硅胶管通过恒流泵以7 ml/min的速度滴到CaCl2溶液中，持续搅拌交联固化一定时间，收集并用水冲洗，干燥，即得粒径
2．2 双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球含量测定方法
2．2．1 检测波长的确定 将双氯芬酸钠及处方量空白海藻酸钙微球和空白壳聚糖-海藻酸钠微球分别用pH 7．4磷酸盐缓冲液溶解，超声滤过，取续滤液在200~400 nm波长范围内进行紫外扫描。双氯芬酸钠在276 nm处有最大吸收，而此处空白海藻酸钙微球和空白壳聚糖-海藻酸钠微球均没有干扰。故确定276 nm为检测波长。精密称取干燥至恒重的双氯芬酸钠25 mg置于25 ml容量瓶，以pH 7．4磷酸盐缓冲液溶解并定容，精密吸取此溶液适量，配制浓度为0．4、2、6、10、14、20 μg/ml的系列标准溶液，于276 nm波长处测定吸收度。吸收度A对浓度c进行线性回归，得标准曲线方程如下：A=0．031 1c+0．000 8，r=0．999 8。结果表明，在276 nm处，双氯芬酸钠浓度c在0．4~20 μg/ml范围内与吸光度A线性相关。
2．2．2 含量测定方法 取适量微球研细，精密称取粉末40 mg于50 ml容量瓶中，以pH 7．4磷酸盐缓冲液定容，超声使之充分溶蚀。以普通滤纸滤过，取续滤液适当稀释，于276 nm波长处测定吸光度，代入相应标准曲线求算双氯芬酸钠含量。
2．2．3 精密度试验 取高、中、低三个浓度的溶液，分别在5日内重复测定5次，结果见表1。
2．2．4 回收率测定 按处方配比精密称取双氯芬酸钠及空白微球混合，分别为标示量的80%、100%、120%，置于100 ml量瓶中，加pH7．4磷酸盐缓冲液溶解后定容至刻度，经0．8 μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液并适当稀释，按紫外分光光度法在276 nm 波长处测定吸收度。以加入量和测得量相比求得回收率，结果见表2。
2．3 微球载药量与包封率的测定 按“2．2．3” 项下含量测定方法测定药物含量，按下式计算载药量和包封率：载药量=(测得含药量/所取微球重量)×100%
包封率=(测得含药量/实际投药量)×100%
结果见表3。
2．4 微球粉体学性质考察 粒度分布(D50)，、圆整度(Φ)、休止角(Repose angle/°)、堆密度(Bulk density/(g・ml)的测定结果见表4。
2．5 微球形态学表征 将制备的双氯芬酸钠海藻酸钙凝胶微球在扫描电镜下观察，结果见图1。
电镜扫描结果显示，微球球形度较好，均匀而圆整。但微球表面不很光滑，微球内部有纹理、结构疏松，这可能与海藻酸钙胶凝过程中发生缩水有关。
3 讨论
海藻酸钠在溶液状态下能与金属离子如Ca2+、Al3+等发生化学反应，其结果是金属离子将Na+置换出来，并将海藻酸钠的长分子链维系在一起而形成凝胶，如图2所示。
海藻酸钠液滴与氯化钙反应形成海藻酸钙凝胶微球的过程是溶胶-凝胶相转移过程，其反应式如下：
2nNAaAlginate+nCa2+nCa(Alginate)+2nNa+。
海藻酸钠浓度过高(>2．5%)会导致溶液过粘，不利于滴制法的进行，而浓度过低(
本文制备的海藻酸钙凝胶微球包封率不高，这主要是由于海藻酸钠液滴与CaCl2反应形成海藻酸钙凝胶微球的过程中钠离子逐渐被钙离子置换出来，并产生一定程度的脱水，导致药物流失，但由于双氯芬酸钠在 CaCl2溶液中溶解度较低，因此不会发生药物大量溢出。
参考文献
1 Aslani P,Kenndy RA.Effect of gelation condition and dissolution media on the release of paracetemal from alginate beads.J Microencapsul,1996,13(5):601-614.
2 Shiraishi S,Imai T,Otagiri M.Controlled-release preparation of indomethacin using calcium alginate gel.Biol Pharm Bull,1993,16(11):1164-1168.
3 Sugawara S,Imai T,Otagiri M.The controlled release of prednisolone using alginate gel.Pharm Res,1994,11(2):272-277.
4 Hwang SJ,Rhee GJ,Lee KM,et al.Release characteristics of ibuprofen from excipients-loaded alginate gel beads.Int J Pharm，1995,116:125-128.
5 王泽民.当代结构药物全集.北京科学技术出版社,1993:3350.
6 Sevgi Takka,Omer HO,Fusum A.Formulationand investigation of nicardipine HCl-alginate gel beads with factorial design-based studies.Eur J Pharm Sci,1998,6:241-246.