肾素—血管紧张素系统阻断剂在慢性肾病治疗中的应用
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摘 要 延缓慢性肾病的进展、阻止终末期肾病的发生是肾脏病学领域的研究热点。阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）能较有效地降低血压和减少尿蛋白的排出，从而达到保护肾脏、阻止肾病慢性进展的目的。本文主要介绍几种常用的RAS阻断剂对肾脏的保护作用、在慢性肾病治疗中的应用以及常见不良反应。
关键词 慢性肾病 肾素-血管紧张素系统 终末期肾病
中图分类号：R972.4； R692 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2013）01-0005-05
Application of renin-angiontensin system blockers in chronic kidney disease treatment*
Chen Yingying， Ding Feng
（Division of Nephrology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
Abstract To delay the progression of chronic kidney disease and prevent the occurrence of end stage renal disease are a research focus in the field of nephrology. Blocking the renin-angiotensin system can effectively lower the blood pressure and reduce the output of urine protein so as to attain the target of protecting the kidney and preventing kidney disease chronic progress. This paper introduces the protective effects of kidney， applications and the common adverse drug reactions of several commonly used rennin-angiontensin system blockers in the treatment of chronic kidney disease.
Key words chronic kidney disease； rennin-angiogensin system； end stage renal disease
进展性肾病患者渐趋增多。如何减慢或停止此病的进展、阻止终末期肾病（end stage renal disease， ESRD）的发生一直是肾脏病学领域的研究热点。尽管肾病的进展有多种途径，但人们在努力寻找导致此病进展的共同通路，并尝试对其采取防治措施。在过去的几十年里，通过大量动物实验及临床观察已得出了较为肯定的结论：降低血压及减少尿蛋白的排出是阻止肾脏进行性损伤的最主要措施。近年来的研究发现，抑制肾素-血管紧张素系统（renin-angiontensin system， RAS）能较成功地降低血压及减少尿蛋白的排出，从而达到保护肾脏、阻止肾病进展的目的。
RAS是机体调节血压及维持水和电解质平衡的主要系统，对维持肾脏的正常生理功能具有极其重要的作用。血管紧张素原（AGT）主要由肝脏合成并释放入血，在血浆肾素作用下酶解为血管紧张素（Ang）Ⅰ，后者再被血管紧张素转化酶（ACE）降解为AngⅡ。AngⅡ是RAS的主要效应分子，通过作用于靶细胞膜上的血管紧张素II受体AT1和AT2受体产生多种生物学效应（图1）。近年来的大量研究一致认为，肾脏局部RAS在肾病进展中发挥着重要作用。肾脏具有完整的RAS各组分。肾素能由球旁细胞和近端肾小管上皮细胞合成；AGT和ACE可由近端肾小管上皮细胞产生。AT1受体存在于肾脏小动脉（包括肾小球入、出球小动脉）、肾小球系膜细胞和近端肾小管上皮细胞上；AT2受体存在于近端肾小管上皮细胞上。RAS活性异常可导致多种器官、特别是肾脏发生病理变化。在慢性肾病（CKD）中，RAS活性呈上调状态。作为RAS的主要效应分子之一，AngⅡ能通过多种途径引起肾小球损害，在CKD的发病和进展中起着重要作用。AngⅡ能通过血流动力学作用使血压上升、肾小球毛细血管压上升和滤过膜通透性增加致蛋白尿等而促进肾小球硬化及肾间质纤维化发展，还能通过非血流动力学作用如上调转化生长因子-β（TGF-β）水平、促进细胞外基质沉积和诱导具有肾毒性的氧自由基产生而促进细胞增生、组织重塑和干扰素的产生，由此加重蛋白尿等并加快病变的发展。目前，阻断或降低RAS的活性已成为延缓多种肾病进展的极为重要的手段。
根据阻断RAS的环节的不同，RAS阻断剂可主要分为ACE抑制剂、AngⅡ受体阻滞剂（ARB）、直接肾素抑制剂（DRI）和醛固酮受体拮抗剂。本文简述这些RAS阻断剂对肾脏的保护作用及在CKD治疗中的应用。
1 ACE抑制剂和ARB的应用
1.1 作用机制
ACE抑制剂的作用机制：ACE不仅能催化AngⅠ转化成AngⅡ，还能催化缓激肽等肽类血管扩张物质的降解。ACE抑制剂通过竞争性地抑制ACE使循环和组织中的AngⅡ生成减少，同时提高缓激肽、一氧化氮和前列腺素等血管扩张物质的相对浓度。ACE抑制剂也能阻断Ang 1～7的降解，由此进一步拮抗AngⅡ的血管收缩和纤维增生作用。
ARB的作用机制：ARB能在AT1受体水平上阻断RAS，抑制不同代谢途径、包括非ACE途径生成的AngⅡ的作用，同时反馈性地引起AngⅡ和AT2受体水平上调，促使AngⅡ更多地与AT2受体结合，最终产生舒张血管、降低血压的作用。
1.2 在CKD治疗中的应用
ACE抑制剂和ARB对肾脏的保护作用主要表现在以下几个方面：①血流动力学作用，包括有效降低血压、扩张出球小动脉的作用大于扩张入球小动脉的作用和降低肾小球球内压；②AngⅡ会改变肾小球滤过膜孔径屏障、增加其通透性，而ACE抑制剂和ARB能阻断AngⅡ的效应、减少尿蛋白的滤过；③ACE抑制剂和ARB能抑制细胞增殖及肥大、减少肾小球细胞外基质蓄积和延缓肾纤维化进展。
1.2.1 控制高血压
ACE抑制剂和ARB能经降低Ang生成、增加缓激肽和前列腺素等血管扩张物质的相对浓度而降低外周血管阻力，同时可通过减少醛固酮合成与分泌、促进肾小管Na+和K+交换、增加肾小管上皮细胞对利尿剂的敏感性等机制而促进肾脏排钠、减少水钠潴留，最终有效降低循环系统的高血压。在肾脏局部，抑制AngⅡ可以扩张肾小球出球小动脉，降低肾小球内压，改善肾小球高内压、高灌注和高滤过，减缓肾脏病变。CKD患者的高血压发生率很高且大多严重并难以治疗，而持续性的高血压会促进肾损害进展，导致严重的心、脑血管并发症。因此，肾病合并高血压（包括原发性和肾实质性高血压）患者应积极接受治疗并力争血压达标。美国《国家联合委员会关于高血压预防、检测、评估与治疗的第7次报告（JNC-7）》中推荐的糖尿病和CKD患者的降压靶目标为＜130/80 mmHg。MDRD研究结果表明，尿蛋白值≥1 g/d时，血压应降至125/75 mmHg（平均动脉压92 mmHg）；尿蛋白值＜1 g/d时，血压应降至130/80 mmHg（平均动脉压97 mmHg）[1]。另外，ACE抑制剂和ARB在降压的同时还具有不伴有反射性心率加快、长期使用不易引起脂质代谢紊乱等优点。
1.2.2 减少蛋白尿
蛋白尿不但是肾小球损伤的后果，也是CKD进展和心血管疾病的独立危险因素。RAS阻断剂能通过降低肾小球跨膜压、调整肾小球基底膜主要成分硫酸类肝素的合成和降低对大分子的通透性而减少蛋白尿。此外，缓激肽也有助于减少蛋白尿。对蛋白尿治疗的目标是使尿蛋白排泄量减少至基础值的50%以下或24 h尿蛋白定量＜0.3 g。ACE抑制剂或ARB用于减少蛋白尿的治疗剂量一般远大于它们的降压剂量。不过，此剂量到底要用到多大，目前尚无共识。
另外，关于ACE抑制剂和ARB联合治疗是否优于单用ACE抑制剂或ARB目前还存在争议。一些短期试验结果支持ACE抑制剂和ARB联合治疗[2]。一项对伴有糖尿病的肾病患者进行的8～16周试验显示，与以ACE抑制剂为基础的治疗方案相比，以联合治疗为基础的治疗方案更易被患者接受，且在减少血浆醛固酮水平、蛋白尿、尿TGF-β水平和肾小球滤过率（GFR）方面有更大的功效。对不伴有糖尿病的肾病患者进行的试验也获得了相似的结果。但是，在观察长期肾脏保护功效的试验中，已有的循证研究结果不建议使用ACE抑制剂和ARB联合治疗。2009年《柳叶刀》杂志刊登了对2003年发表的COOPERATE试验报告的撤稿声明[3]，明确指出该报告中存在严重的学术不端行为，即其伪造了支持联合使用ACE抑制剂和ARB治疗肾病的试验数据。而在2008年公布的ONTARGET研究结果则显示，虽然ACE抑制剂和ARB联合治疗能在更大程度上减少蛋白尿，但同时却会明显增加肾脏相关不良终点事件，包括需要透析、血清肌酐值成倍上升和肾小球滤过率下降等的危险[4]。
1.2.3 减少肾小球硬化、延缓CKD进展
肾间质纤维化是各种肾病进展到终末期肾功能衰竭的共同途径，其对肾小球肾炎的进展及肾功能恶化的影响较肾小球病变本身更重要。AngⅡ会引起血管收缩、血压升高，而高血压引起的血管内膜损伤则可导致肾小管间质缺血及肾脏纤维化。近年研究证实，在肾病进展过程中RAS活性的亢进不仅影响肾小球内的血流动力学状态、诱发肾小球内微血栓病变形成，还会通过肾组织内多种细胞因子、生长因子及酶系统的介导而促进细胞外基质（ECM）的异常沉积。血栓性微血管病变和ECM的异常沉积是CKD的重要病理生理改变，会最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化。AngⅡ能促进多种细胞因子如TGF-β等的合成及释放，由此促进ECM的积聚，刺激系膜细胞和平滑肌细胞的肥大及增生，引起毛细血管挤压、闭塞和滤过面积的减少，最终导致肾小球硬化及功能减退。
ACE抑制剂和ARB不但可以通过其降血压和减少蛋白尿作用延缓肾病进展，还能直接作用于肾小球系膜基质，在基因转录水平上抑制肾小球基质的合成，显著减少肾间质肌成纤维细胞数和肾间质纤维化程度；直接通过作用于巨噬细胞或单核细胞产生抗炎作用，减轻肾组织微炎症反应，起到血管和肾脏保护作用以及抑制活性氧产生、减轻氧化应激[5]、减少肾小球内纤连蛋白和胶原蛋白沉积而延缓肾小球硬化的进展。ACE抑制剂和ARB也能通过抑制AngⅡ生成、减少肾组织中炎性因子的浸润和下调肾小球ECM的表达[6]而减轻肾组织结构及功能的损害、调解或改善已病变肾组织纤溶系统的功能，进而使血栓溶解以及异常沉积的纤维蛋白和ECM降解，阻止肾小球硬化和肾间质纤维化的进展。除TGF-β外，ACE抑制剂和ARB还可抑制肾组织中其他细胞因子如结缔组织生长因子、血管内皮生长因子等的表达，从而阻止肾纤维化进展。所以，CKD患者伴或不伴有高血压都应使用ACE抑制剂或ARB，这两类药物对各种肾病引起的肾损害均有一定的保护作用。
1.3 不良反应
1.3.1 血钾水平升高和GFR下降
CKD患者使用ACE抑制剂或ARB可引起血钾水平升高。ACE抑制剂引起高钾血症的原因包括饮食摄入过多、醛固酮产生减少、合用非甾体类抗炎药物和钾清除率下降（GFR＜20 ml/min时），但药物本身对血钾水平的影响并不明显。在AIPRI研究中，患者血钾水平平均升高0.5 mmol/L，而ACE抑制剂组的高钾血症发生率仅为1.7%。ARB引起高钾血症的可能性较ACE抑制剂小。
另外，ACE抑制剂或ARB也可能引起GFR下降和血清肌酐水平升高，由此限制它们在CKD患者中的应用。一般认为，在血肌酐（Scr）值≤30 mg/L时使用ACE抑制剂或ARB较安全。但在诸多临床试验中，ACE抑制剂或ARB也被用于Scr值＞30 mg/L的CKD患者，且结果显示高钾血症及Scr水平急速升高的发生率都较低。因此，中、重度肾功能不全患者可在密切监测血钾水平及肾功能的情况下使用ACE抑制剂或ARB。不过，对血管张力和肾功能主要依赖于RAS活性的患者如严重充血性心力衰竭、严重脱水或肾动脉狭窄者应慎用；对双侧肾动脉狭窄者应禁用；对单侧肾动脉狭窄者可使用，但需从最小剂量用起，同时密切监测血压及Scr水平变化。
1.3.2 其他不良反应
ACE抑制剂的常见不良反应为咳嗽和血管神经性水肿，可能与其能够引起缓激肽和P物质水平增加有关。ARB因不影响ACE活性、循环中的缓激肽和P物质水平不增加，故无这些不良反应，常见不良反应为头晕和嗜睡等。
ACE抑制剂和ARB具有妊娠毒性。在妊娠早、中、晚期服用ACE抑制剂可能引起畸形、羊水过少、肺发育不良、胎儿生长延缓、肾脏发育障碍、新生儿无尿和新生儿死亡等。因此，妊娠高血压患者绝对禁用ACE抑制剂和ARB。此外，因ACE抑制剂和ARB也可从乳汁分泌，故哺乳期妇女忌用。
2 DRI的应用
肾素是一种糖蛋白，绝大部分来自于肾脏，具有酶解AGT的作用，故被很多学者认为是调控RAS的关键物质。ACE抑制剂和ARB是分别通过抑制ACE活性和阻断AT受体而产生RAS抑制作用的。但是，肾素的释放受到AngⅡ的反馈性抑制，而使用ACE抑制剂后因可减少血浆AngⅡ，故会引起肾素释放增加和血浆肾素活性（plasma rennin activity， PRA）升高，PRA的升高则可能造成心血管系统损害[7]。此外，长期使用ACE抑制剂还可导致发生“AngⅡ逃逸”现象。这是因为长期使用ACE抑制剂会造成AngⅠ蓄积，从而激活旁路途径将大量AngⅠ转化成AngⅡ，使AngⅡ浓度逐渐回升到治疗前水平，即ACE抑制剂在长期使用过程中可能发生治疗效果逐渐减弱的情况。
DRI是一种新型RAS阻断剂，主要通过抑制肾素的催化活性中心从源头上阻断RAS的激活。使用DRI不会增加AngⅠ的浓度，故无“AngⅡ逃逸”现象。使用DRI也不会升高缓激肽水平，而缓激肽水平升高已被认为是ACE抑制剂产生不良反应的重要原因。正因为DRI能有效抑制RAS、同时不良反应又较少，所以其研究和应用得到了相当的重视。多项临床试验证实，每日1次给药阿利吉仑（一种可口服的DRI）治疗高血压患者有效，且其降压效果与使用剂量相关。与使用单药相比，阿利吉仑联合常规降压药治疗能获得更大幅度的降压效果，同时不会提高不良反应的发生率。该结论已被Pool等[8]、Zheng等[9]和Villamil等[10]进行的研究所证实。
另外，Feldman等[11]利用转基因大鼠（mRen-2）-27研究了阿利吉仑对糖尿病大鼠的作用，结果显示阿利吉仑不仅能够防止大鼠产生蛋白尿，而且可以抑制肾脏的TGF-β和Ⅰ型胶原的表达，减少肾小球、肾小管以及皮质血管的肾素受体表达，从而产生肾脏保护作用。Persson等[12]进行的一项随机、双盲试验也显示，与单用ARB或DRI相比，使用ARB和DRI联合治疗患者的尿蛋白分泌率明显更低，且联合用药中的DRI也能中和单用ARB时所升高的PRA。
不过，尽管DRI的治疗效果已得到多项基础和临床研究的肯定，但其在实际应用过程中仍存在一定的问题：①DRI会引起肾素分泌增加，且这种增加在与ARB等药物联用时更明显。DRI只能阻断肾素约75%的催化活性[13]，而肾素水平大幅升高会造成绝对PRA的升高，由此影响DRI的治疗效果。此外，较高水平的肾素和肾素原还可能激活纤维化的信号通路，引起心、肾的纤维化。②DRI的远期效果及不良反应还有待更长期研究和观察的揭示。
3 醛固酮受体拮抗剂的应用
CKD患者普遍存在高醛固酮血症。在特发性高血压大鼠模型中，当大鼠出现明显的蛋白尿和低蛋白血症时，其肾组织的醛固酮及其受体mRNA和蛋白的表达水平会明显升高[14]。大量证据表明，阻断RAS的ACE抑制剂和ARB具有肾功能保护作用，但即使使用足量的ACE抑制剂或ARB也不能长期维持低循环醛固酮水平，一度下降的醛固酮水平会逐渐回升至正常甚至正常水平以上，即出现所谓的“醛固酮逃逸”现象，由此限制RAS阻断剂降低尿蛋白及肾保护作用。近年来，小剂量螺内酯被用于心力衰竭及蛋白尿的治疗。国内、外多项研究证实，小剂量螺内酯联合ACE抑制剂可有效减少CKD患者的尿蛋白排泄量[15]；而糖尿病合并CKD患者在使用ACE抑制剂的基础上加用小剂量螺内酯可进一步减少尿蛋白的排出，且此作用并不依赖于血压和血糖的改善。使用ACE抑制剂阻断RAS后，螺内酯降低患者蛋白尿的益处与“醛固酮逃逸”现象有关。但是，Navaneethan等[16]的荟萃分析显示，对正接受ACE抑制剂或ARB治疗的CKD患者，加用醛固酮受体拮抗剂可以降低蛋白尿水平、但同时会提高高钾血症危险，提示治疗期间应密切监测血钾水平的变化。由于目前相关研究的规模较小、观察时间较短，加用醛固酮受体拮抗剂后对CKD患者的肾功能、病死率以及安全性的影响尚不肯定。
4 结语
总之，RAS是CKD发展过程中的重要因素，而RAS又以AngⅡ的效应最为关键。目前，临床上在治疗CKD时，主要围绕减少AngⅡ的生成及抑制其效应而首选ACE抑制剂或ARB保护肾功能。DRI和醛固酮受体拮抗剂的作用以及多类药物联合治疗的效果虽越来越受到关注，但因临床数据尚不充分，有待更多、更大规模的临床试验的观察和证实。
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（收稿日期：2012-03-08）