2型糖尿病胰岛β细胞凋亡机制

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作者单位：318000 浙江省台州学院医学院

通讯作者：吴小燕

【摘要】 2型糖尿病（T2DM）是一种多基因遗传性疾病，其病因及发病机制目前尚不十分清楚。一般认为，T2DM的发生是多源性的，是环境因素和遗传因素共同作用的结果。近年研究证实，胰岛β细胞功能上的改变在发病初期起关键作用，由凋亡所致的β细胞数量减少及胰岛功能受损在整个病程中都起着重要的作用。本文就近年来2型糖尿病胰岛β细胞凋亡机制的研究进展作一综述。

【关键词】 2型糖尿病； β细胞； 凋亡机制

Apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes WU Xiao-yan,CHEN Yong-feng.Medical School of Taizhou University,Taizhou 318000,China

【Abstract】 Type 2 diabetes（T2DM） is a kind of poly-gene inheritance disease,the etiology and pathogenesis of T2DM is not elucidated at present. It is generally believed that T2DM is a multifactor disorder that is thought to result from an interaction between genetic background and environmental factors.Recent research showed that the changes of islet B-cell function is a key factor at the beginning of T2DM occurrence,the decrease of β cells and the impairment of pancrea function play an important role during the whole course.In this paper,recent progress in the apoptotic mechanism of islet β cell in type 2 diabetes are reviewed.

【Key words】 Type 2 diabetes; β cell; Apoptotic mechanism

2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损为特征。研究表明，β细胞凋亡增加是2型糖尿病患者β细胞量减少的主要原因，2型糖尿病患者β细胞数量较非糖尿病对照人群明显减少，在2型糖尿病动物模型人胰岛淀粉样多肽转基因鼠及Zucker糖尿病肥胖（ZDF）鼠体内，亦有同样发现，提示胰岛β细胞凋亡参与了2型糖尿病的发病过程［1～3］。

引起β细胞凋亡的机制尚不清楚，高血糖症、高脂血症、胰岛淀粉样物质的沉积等多种因素的联合作用，都可能使机体内环境的稳定性逐渐破坏，而导致糖尿病的发生，并引起各种急慢性并发症。

1 葡萄糖毒性作用

血糖升高为糖尿病的主要临床特点。长期高血糖不仅是代谢控制不良的一个标志，而且与胰岛素分泌和胰岛素抵抗有着密切的关系。高血糖具有双向性作用，短期的高血糖对胰岛素的分泌和葡萄糖的利用有着刺激作用，但长期的高血糖则起相反的抑制作用，这种长期高血糖的有害作用被称之为“葡萄糖毒性”。在长期高血糖水平下，胰岛β细胞凋亡增多而增殖减少，以致正常功能的β细胞数量减少［4］。

2 脂毒性作用

2型糖尿病患者存在脂代谢紊乱，常有血浆游离脂肪酸（FFA）的升高。FFA对β细胞的影响是双向的，短期高水平FFA可增强β细胞对葡萄糖刺激的分泌反应，但长时间高水平FFA对胰岛素分泌起抑制作用，胰岛β细胞分泌功能受损，胰岛素释放减少，即发生脂毒性作用。FFA的脂毒性作用最终可致β细胞凋亡增加。研究发现，血浆FFA水平持续升高，可导致胞质中脂酰辅酶A（acyl-CoA）增加，软脂酸辅酶A与丝氨酸在丝氨酸神经酰胺转移酶（SPT）催化下，合成神经酰胺。神经酰胺在Ca2+作用下，活化多种激酶，使细胞停止在G0/G1期，同时活化的各种Ca2+依赖性酶可进一步激活核酸内切酶、蛋白质酶、磷酸磷脂酶、蛋白磷酸酶、谷氨酰胺转移酶等，导致细胞凋亡［5,6］。

3 糖脂毒性作用

2型糖尿病时糖脂代谢紊乱对β细胞的损害被称为糖脂毒性。2型糖尿病的β细胞功能缺陷是一个进展过程，脂肪酸（FA）对β细胞的毒性作用与葡萄糖浓度有密切的关系。血糖正常时，慢性升高的FA就会在线粒体中被迅速氧化，不会损害β细胞功能；相反，当FA和血糖浓度都升高，FA酯化的代谢产物的积累可能会抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌和胰岛素的基因表达，β细胞的功能就会受到极大的损害。Jacqueminet等［7］的研究证明，在低糖浓度时，胰岛素分泌和胰岛素的基因表达正常，而在高糖浓度时却明显下降；随之他们研究又发现软脂酸盐诱导的细胞内甘油三酯的集聚仅在高糖存在时出现，依赖葡萄糖的中性脂质的聚集与胰岛素mRNA的水平的联系是反向的。Haber等［8］发现β细胞具有将葡萄糖转化为脂肪酸的能力，将胰岛在含有葡萄糖的液体中培养一定时间后，即可在培养液中检测到脂肪酸，增加葡萄糖的浓度，培养液中的脂肪酸含量也随之增加，与此同时，高糖还会增加β细胞对FFA所诱导凋亡的敏感性。Piro等［9］证实高糖可使FFA诱导的β细胞凋亡加速，但不增加β细胞凋亡数量。这些研究提示高糖对FFA诱导β细胞凋亡有协同效应，FFA在高糖环境下毒性增强。

4 胰淀素的沉积

胰淀素又称胰岛淀粉样多肽（IAPP），是胰岛β细胞分泌的一种正常产物，含37个氨基酸，其中第20～29位氨基酸序列是lAPP形成淀粉样纤维蛋白沉积的结构基础。IAPP容易积存在β细胞之间，或β细胞和其他内分泌细胞之间，从而减少了有功能的β细胞数目和分泌区域。IAPP在胰岛内含量愈高，糖尿病症状愈重。

尸检发现，90%的2型糖尿病患者胰岛中有淀粉样纤维蛋白沉积，其中40%～60%伴有β细胞数量减少，且胰岛淀粉样变性程度与糖尿病的病变程度一致，提示IAPP可能造成T2DM胰岛β细胞数量减少［1］。研究证实，IAPP聚集物可在胰岛形成淀粉样纤维素，中等大小的IAPP聚集物，通过膜破坏对胰岛细胞有“细胞毒性作用”，诱导胰岛细胞的凋亡，且两者呈剂量相关性；有丝分裂期的胰岛细胞对人IAPP诱导的β细胞凋亡较分裂间期的细胞更敏感［10］。

5 炎症

2型糖尿病是一种自然免疫和慢性亚临床炎症疾病，炎症因子通过各种途径参与糖尿病的发生，在糖尿病炎症反应过程中进一步产生大量炎症因子，形成炎症级联反应，炎症因子可直接或间接作用于胰腺并损伤胰岛β细胞。此外，炎症尚可触发氧化应激，促进胰岛β细胞凋亡［11］。

6 氧化应激

氧化应激是指机体内高活性分子如活性氧类自由基（ROS）和活性氮类自由基（reactive nitrogenspecies,RNS）产生过多或清除减少，而导致组织细胞受损。ROS包括超氧阴离子、羟自由基和过氧化氢等，RNS包括NO、二氧化氮和过氧化亚硝酸盐等。研究显示持久慢性的高血糖、高血脂可以直接引起活性氧的形成。活性氧分子可以直接对细胞内DNA、蛋白质和脂质分子进行氧化损伤［12］。

综上所述，β细胞凋亡的机制非常复杂，随着对细胞凋亡的基因调控、信号传递以及与疾病关系等研究的深入，对T2DM的发生、发展过程将有更深刻的认识。无论是从基因水平探讨胰岛β细胞凋亡发生机制，或是在抑制或诱导细胞凋亡研究方面取得的进展，将有助于减少和延缓2型糖尿病的发生和发展，为2型糖尿病的治疗提供新的思路和手段。

参 考 文 献

［1］ Butler AE,Janson J,Bonner-Weir S,et al.B-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 dabetes.Diabetes,2003,52（1）：102-l10.

［2］ Wajchenberg BL.Beta-cell failure in diabetes and preservation by clinical treatment.Endocr Rev,2007,28（2）:187-218.

［3］ Johnson JD,Luciani DS.Mechanisms of pancreatic beta-cell apoptosis in diabetes and its therapies.Adv Exp Med Biol,2010,654:447-462.

［4］ McKenzie MD,Jamieson E,Jansen ES,et al.Glucose induces pancreatic islet cell apoptosis that requires the BH3-only proteins Bim and Puma and multi-BH domain protein Bax.Diabetes,2010,59（3）:644-652.

［5］ Giaccari A,Sorice G,Muscogiuri G,et al.Glucose toxicity:the leading actor in the pathogenesis and clinical history of type 2 diabetes- mechanisms and potentials for treatment.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2009,19（5）:365-377.

［6］ Bernard J.Free fatty acid receptor family:novel targets for the treatment of diabetes and dyslipidemia.Curr Opin Investig Drugs,2008,9（10）:1078-1083.

［7］ Jacqueminet S, Briaud I, Rouault C,et al.Inhibition of insulin gene expression by long-term exposure of pancreatic beta cells to palmitate is dependent on the presence of a stimulatory glucose concentration.Metabolism,2000,49（4）:532-536.

［8］ Haber EP,Ximenes HM,Procópio J,et al.Pleiotropic effects of fattyacids on pancreatic-βcells.J Cell Physiol,2003,194（1）:1-12.

［9］ Piro S, Anello M, Di Pietro C,et al.Chronic exposure to free fattyacid or high glucose induces apoptosis in rat pancreatic islets:possiblerole of oxidative stress.Metabolism,2002,51（10）:1340-1347.

［10］ Gurlo T,Ryazantsev S,Huang CJ,et al.Evidence for proteotoxicity in beta cells in type 2 diabetes: toxic islet amyloid polypeptide oligomers form intracellularly in the secretory pathway.Am J Pathol,2010, 176（2）:861-869.

［11］ Bruun JM,Roeske Nielsen A,Richelsen B,et al.Sulfatide increases adiponectin and decreases TNF-alpha,IL-6,and IL-8 in human adipose tissue in vitro.Mol Cell Endocrinol,2007,263（1）:142-148.

［12］ Adaikalakoteswari A,RemaM,Mohan V,et al.Oxidative DNA damage and augmentation of poly（ADP-ribose） polymerase/nuclear factor-kappa B signaling in patients with type 2 diabetes and microangiopathy.Int J Biochem Cell Biol,2007,39（9）:1673-1684.

（收稿日期：2011-03-29）