干扰素阻断乙型肝炎病毒父婴传播临床研究

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[摘要] 目的 研究干扰素阻断父婴传播乙型肝炎病毒（HBV）的效果。 方法 选择2005年2月～2012年3月在惠州市第一人民医院及惠州市中心人民医院就诊的460例男性慢性HBV感染者及所生新生儿进行研究。研究组为230例接受干扰素治疗并停药的患者及半年后其与配偶自然受孕所生新生儿；对照组为230例不愿接受抗病毒治疗的患者与其配偶自然受孕所生新生儿。观察两组患者生育前HBV定量水平及两组所生新生儿HBV感染情况。 结果 HBV父婴传播高风险阈值为≥1.0×106 copies/mL。干扰素治疗后，父婴传播风险下降31.87%，而对于高病毒载量患者，父婴传播率无明显改变。 结论 HBV水平高者，其子代感染HBV可能性大；干扰素治疗后HBV垂直传播的风险明显下降。但对于过高病毒载量患者，干扰素疗效欠佳。

[关键词] 干扰素；乙肝病毒；父婴传播

[中图分类号] R512.6+2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2013）04（a）-0043-03

慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。我国慢乙肝患者多为婴幼儿期感染。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90% 和25%～30% 将发展成慢性感染[1-2]。而垂直传播在HBV代一代相传的恶性循环中起重要作用[3]，垂直传播分母婴及父婴传播。母婴传播相对研究较多，而父婴传播研究资料较少，干扰素对于阻断父婴传播的研究尚未见报道，本研究尝试观察干扰素对阻断HBV父婴传播的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

连续收集2005年2月～2012年3月在惠州市中心人民医院及惠州市第一人民医院就诊的230例患者，年龄20～38岁，平均（26.5±3.3）岁，慢性HBV感染的男性干扰素治疗并停药半年后，其本人及配偶所生新生儿为治疗组；230例年龄 21～40岁，平均（27.3±3.9）岁，慢性HBV感染且不愿接受抗病毒治疗男性患者及其配偶所生新生儿为对照组。纳入标准：①诊断符合2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》[4]；②所有患者符合《中国慢性乙型肝炎防治指南》[5]抗病毒适应证；③患者均签署知情同意书；④既往未接受过抗病毒治疗；⑤配偶乙肝病毒标志物（Hepatitis B virus markers， HBVM）均阴性，并且均接受规范乙肝病毒主动免疫。排除标准：①合并未控制的糖尿病、甲状腺功能亢进症，合并心脏病、心律失常、风湿、免疫系统疾病、血液系统疾病；②不愿接受随访，失访；③至观察终点时，患者配偶尚未怀孕或胎儿尚未出生；④合并丙型肝炎或HIV感染者；⑤合并酒精性肝病患者；⑥专科医师鉴定有生殖障碍患者。所有患者者均签署知情同意书。两组年龄、病毒载量、E抗原阳性比例、谷氨酸氨基转移酶及配偶孕前HBsAb阳性率等临床特征比较见表1。

1.2 观察指标及方法

治疗组接受标准普通干扰素（运德素）规范治疗，疗程为12～72周，中位时间40周。对照组常规使用护肝药物治疗。所有患者检测 HBV-DNA定量，肝功能，HBVM。其中治疗组治疗前及治疗结束时均检测上述指标。所有新生儿均留取脐带血检测HBV-DNA定量。所有患者配偶均规范注射乙肝疫苗。其中HBV-DNA定量检测试剂采用中山大学达安公司试剂，用荧光定量PCR（FQ-PCR）法。HBV-DNA定量

1.3 统计学方法

2.2 治疗组用药后病毒水平

2.3 对照组中HBV垂直传播高风险阈值

3 讨论

乙型肝炎防治是一个长期系统工程，结合我国现状，HBV垂直传播的阻断是个重要内容。垂直传播包括母婴传播和父婴传播，前者目前研究较多，大家也较重视，效果显著。但经过积极母婴传播阻断后，仍有10%～20%新生儿感染HBV，考虑不排除为父婴传播导致[6]。

父婴传播有广义与狭义概念之分，广义父婴传播是指感染HBV的父亲和母亲除生殖细胞接触（受精）以外，密切的日常生活，孕期性生活及产后接触等各种途径所实现的HBV感染。其实质为通过父-母-婴的方式感染子代，为一种间接的的父婴感染方式。目前较多研究集中在广义父婴传播的阻断上，而效果有限。狭义父婴传播则是指HBV通过感染生殖细胞，在受精时由作为载体，将病毒基因带入胚胎而使子代患病[7]。此概念来自从1977年， Blumberg曾根据家系调查结果推测HBV-DNA可能整和入宿主生殖细胞基因然后在子代中传播，拉开了父婴传播的序幕。目前已经肯定可以携带HBV-DNA，并且是主动吸入病毒，且多数人认为感染HBV的活力不受影响，可以顺利与卵子结合并进一步发育[8]。使婴儿一出生即成为HBV携带者，并且与子代HBV-DNA序列高度一致[9]并作为遗传物质在体内长期存在。故现有的注射乙肝疫苗或联合应用免疫球蛋白（HBIG）对新生儿进行免疫保护的方法无法对此进行阻断。可见，要从根本上阻断HBV父婴传播，则需从此传播的本质出发，阻断HBV源头，即理想状态下完全消除父本带有HBV病毒的。目前有研究显示，HBV感染率与父亲血清HBV-DNA水平有正相关，及HBVDNA水平高，则感染HBV可能性大。有学者提出，HBsAg阳性父亲的血清HBV-DNA水平，可能存在影响HBV父婴垂直传播率的阈值。即当父亲HBV-DNA载量达到这一水平后，子代父婴垂直传播率将发生显著变化，而父亲血清HBV-DNA载量如能控制在这一界值之下，可能会大大降低HBV的父婴垂直传播率。目前有人认为，HBV-DNA载量≥1.0×107 copies/mL是新生儿发生HBV父婴垂直传播的高危因素。而本研究对照组此阈值测得为HBV-DNA载量≥1.0×106 copies/mL，与高颖等[10]一致。两数据均属病毒高复制水平。故从理论上说，清除或减少HBV，就可避免HBV父婴传播。

目前乙肝抗病毒治疗主要有两大类药物，分别为干扰素及核苷类似物，其对HBV均有较强的抑制作用，使患者的病毒载量较明显下降，甚至使少数患者达到清除病毒的效果。其中干扰素因其较确切的疗效，相对较固定的疗程，而广泛用于临床，尤其是有生育需求的乙肝患者。而这部分人群应用干扰素抗病毒后，其子代父婴传播率是否有改变，之前尚未见研究报道。本研究发现，治疗组经抗病毒后，平均病毒水平下降2.5 log10 copies/mL，父婴传播发生率下降31.87%。89.9%患者病毒水平降至1.0×106 copies/mL以下。提示干扰素通过抗病毒，减少病毒水平，确实可减少父婴传播风险。病毒水平控制越好，传播风险可能越低。但研究也再次显示，对于原本就病毒高载量，尤其是≥1.0×107 copies/mL患者，干扰素抗病毒总体疗效依然有限，即病毒控制效果欠佳，故此类患者仍存在较高的父婴传播风险，可能还需寻求更好的解决方案，比如尝试先应用核苷类似物快速将病毒控制，随后序贯干扰素抗病毒，然后才停药。有待进一步研究。

总之，研究提示，HBV确实存在一定的父婴传播概率，通过干扰素抗病毒治疗，降低父亲血清HBV-DNA水平后，可有效减少父婴传播风险，但对于用药前已高病毒载量患者，干扰素疗效欠佳。

[参考文献]

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[3] 肖建珍，龙湘珍， 文卫红.干扰素α联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的治疗效果分析[J].中外医学研究，2011，9（34）：24-25.

[4] 中华医学会传染病与寄生虫学分会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案[J].中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[5] 中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].实用肝脏病杂志，2006，9（1）：8-18.

[6] 王富珍，崔富强，郑徽，等.重组乙型肝炎疫苗（酵母）与乙型肝炎免疫球蛋白联合免疫阻断乙型肝炎病毒母婴传播的效果分析[J].中国计划免疫，2007，13（4）：293-297.

[7] 成军.现代肝炎病毒分子生物学[M].2版.北京：科学出版社，2009：717-720.

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[10] 高颖，李峰.HBV父婴传播的分子生物学研究[J].中国医药指南，2008，6（1）：1-2.

（收稿日期：2012-05-21 本文编辑：郝明明）