从热性惊厥到癫痫:浅谈癫痫的基因诊断
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2002年全球抗癫痫运动在我国进行的示范项目显示,我国活动性癫痫患者只有37%接受了药物治疗,治疗缺口达63%。我国癫痫的总患病率为7.0‰,年发病率为28.8/10万,每年新增加癫痫患者约40万。本专题就如何提高癫痫患者的就诊率及诊断率、如何规范临床治疗、癫痫诊治有哪些疑点及难点等问题邀请有关专家进行深入讲解,供基层医生学习参考。
热性惊厥是儿童期常见疾病,患病率 为2%～4%,年发病率为460/10万(0～4岁)。其病因可能与大脑发育成熟度、遗传等因素有关,目前已定位6个热性惊厥相关染色点,具体致病基因尚不明确。其中有2%～3%的热性惊厥患儿会发展为癫痫。而癫痫是神经系统第2大疾病,在儿童中的患病率为5%～7%。很多癫痫综合征与热性惊厥相关,如颞叶癫痫、Dravet综合征、肌阵挛失张力综合征等起病早期都有热性惊厥发作,所以热性惊厥与癫痫密不可分。但是二者在治疗和预后上却截然不同,热性惊厥具有自限性、预后良好、不影响智力发育等特征,因此国际抗癫痫联盟主张不将其诊断为癫痫,且考虑到药物可能带来的不良反应和经济负担以及患者可能的受益,一般不对其长期应用抗惊厥治疗;而癫痫往往需要长期使用抗癫痫药治疗,部分患者需要终身服药,预后相对较差。如何将二者早期进行鉴别,以便早期干预治疗,减少治疗延误造成的神经系统功能损伤,是临床较为棘手的问题。
典型病例 患儿,男,4岁。1岁时无明显诱因出现高热,并出现四肢抽搐及意识丧失,伴双眼向左凝视,持续约2分钟后缓解,于外院就诊,行脑电图检查未见异常,诊断为热性惊厥。此后3年间患儿反复于发热后出现上述发作,1～2次/年,一直未予抗癫痫药物治疗。1个月前开始,患儿无发热情况下亦出现上述发作,且1天内连续发作2次,复查脑电图见阵发泛化性慢活动。查体:多动,语言发育较同龄儿差,走路不稳,余神经系统未见异常。对患者进行基因检测后发现SCN1A突变。最终诊断为Dravet综合征(边缘型)。予抗癫痫药物长期治疗。本例没有肌阵挛发作,据报道,1/5病儿病程中无肌阵挛发作。SCN1A基因突变强烈支持Dravet综合征的诊断。
核心提示
从临床上看,热性惊厥发病年龄为0.5～6岁,以9～20个月为高峰,随年龄增加发作逐渐减少,6岁后发作完全消失,典型表现为高热后出现强直阵挛发作。
如患儿出现如下情况,应高度警惕癫痫的可能性:①发作表现为部分性发作或部分起源;②单次发作>10分钟;③1次热程中出现不止1次的痫性发作;④低-中度发热即出现发作;⑤发热抽搐>2次/年;⑥有癫痫家族史;⑦起病后出现神经精神发育异常。如果热性惊厥出现于5岁仍有热性发作,以及
基因检测在癫痫诊断中的应用及发展
临床上一些癫痫患者早期并无上述线索提示诊断,仅表现为单纯的热性惊厥,精神运动发育正常,脑电图正常,随着病情的逐渐发展才出现发作增多、神经精神异常的表现。所以很多患儿家长埋怨医生诊断错误造成治疗延误。如何在起病初期、脑电图及神经系统检查正常的情况下便作出正确诊断并予以治疗呢?基因检测可以提供给我们一些依据。随着分子生物学技术的进步和神经遗传学研究的深入,基因诊断为癫痫疾病诊断提供了一条新途径,也为临床预后的判断以及遗传咨询提供了大量信息。
2010年国际抗癫痫联盟遗传学委员会在《Epilepsia》上对国际癫痫的基因检测做了详细报告,对不同癫痫综合征基因检测的意义和指征进行了详细讨论。指出基因检测的目的有4方面:①诊断性的检测:用于在患者中确认或排除已知或可疑的基因异常;②预测性检测:用于对有遗传性癫痫家族史中无症状的成员进行检测,以预测其发展为该遗传性癫痫的风险;③产前检测:用于确认或排除胎儿是否患病;④携带者检测:确认无症状的成员是否具有常染色体隐性遗传或X连锁遗传病。目前采用的方法有:核苷酸序列分析、变性高效液相色谱技术(DHPLC)、荧光原位杂交技术(FISH)、比较基因组杂交技术(CGH)、单核苷酸多态性芯片技术(SNP arrays)、多重连接探针扩增技术(MLPA)等。
在基因诊断应用之前,特发性癫痫疾病只能通过综合分析临床表现、疾病演变过程、治疗效果等因素后才得以诊断,需经过一个较长的过程,有可能在诊断明确时已经错过最佳治疗或干预时机。而基因诊断可以缩短这个周期,更早确诊、更早制定针对性的治疗方案。
到目前为止已经在包括EFS+在内的18种癫痫综合征中发现了致病基因。但需要指出的是,并不是所有已经发现基因突变的癫痫综合征患者都需要进行基因检测,以下情况可能不需要进行基因检测:①临床有明确的常染色体显性遗传的家族史,通过临床资料已经可以明确诊断,如良性家族性新生儿-婴儿惊厥;②为良性癫痫,预后较好,基因检测结果对临床治疗方案的选择及预后判断没有影响;③基因突变引起的表型过于广泛,即使基因检测结果阳性,也不能确定患者的诊断和预后。表1列举了基因型与表型高度一致的癫痫综合征,在临床上进行基因诊断的意义较大,上述病例中的Dravet综合征便在其列。
但需要特别指出的是,基因诊断还涉及伦理、家庭、社会等诸多问题。当基因诊断结果给受试者标上“异常”标签时,可能对其心理、社会交往、婚姻、家庭成员关系产生巨大负面影响,还可能对申请工作和保险产生障碍。鉴于以上原因, ILAE遗传学委员会组的建议,在建议患者进行癫痫疾病基因诊断时,需要注意以下几点。
只有当认为基因检测可以使受试者在诊断、治疗、产前诊断或遗传咨询等方面受益时,才考虑进行基因诊断。
基因诊断前应征得受试者知情同意。
收集完善准确的临床资料及家族信息,将基因诊断建立在正确的临床资料基础之上。
只有受试者发现明确的致病基因异常后,才考虑对其他有需要的家族成员进行基因检查。
认识到目前基因诊断的局限性,临床资料正确但检测阴性的患者仍不能完全排除癫痫,此时仍应以临床诊断为主。
充分尊重受试者的隐私权。