全氟碳血液代用品

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摘要:介绍了全氟碳化合物的特殊理化性质,基于全氟碳化合物的血液代用品的研究现状,以及全氟碳乳剂产品的发展情况。

关键词:全氟碳化合物;血液代用品;全氟碳乳剂

文章编号:1005-6629(2010)05-0053-04 中图分类号:G633.8 文献标识码:B

1人造血液――人类的梦想

人体的血液是维持生命的重要物质基础,它主要由血浆、血细胞和血小板组成。血液起着载氧、运输营养物质和代谢产物的功能,其中最为重要的是运送氧气和二氧化碳的功能。1901年卡尔・兰斯泰纳(Karl landsteiner)发现了人类血型抗原,并把人类血液分为A、B、O和AB型,从而开创了现代输血的新纪元,如今输血已成为安全的常规程序。然而,当前全球性的医用血源紧张已成为各国医疗机构面临的难题。

为了延长有效期以及减少被污染的风险,对采集的血液储存要求十分严格,这就使战争和灾害时血液供应很难保证。在输血前要求血型鉴定和交叉配伍等程序,也限制了在战争、灾害、空难事故等紧急情况下输血救治(远程救护)的效率。此外,通过输血还有感染乙型、丙型肝炎以及爱滋病等传染性疾病的潜在风险。因此,研制人造血液对缓和血源紧张和避免通过输血传染疾病有着重要意义,实现人造血液也是人类渴望已久的梦想。

目前尚不能制备具有“全血”功能的代用品,但具有一定功能的血液成分替代品如红细胞代用品、血小板代用品和血浆代用品已有问世或已取得重大进展。在大量失血的情况下,最为关键的是维持血液运送氧气的功能。一般所说的血液代用品其实是指具有携氧能力的红细胞代用品,目前分为两类[1-2]:基于全氟碳化合物的携氧剂和基于血红蛋白的携氧剂。本文仅介绍全氟碳血液代用品。

2全氟碳化合物的理化性质

全氟碳化合物(Perfluorocarbon,PFC)是直链或环状碳氢化合物的氟取代物。 碳氢化合物中可用氟气、三氟化钴(CoF3)或无水氢氟酸等氟化剂使氢原子被氟取代,使用F2进行氟化通常剧烈放热,若使用CoF3,由于其晶格能高,氟化反应的放热要小得多,反应体系通常需要加热[3]:

再如,全氟三丙胺的合成可由三丙胺经电化学氟化制得[4]:

(C3H7)3N+21HF(C3F7)3N+21H2

氟是所有元素中电负性最强的元素,原子半径小,电子云密度大,形成的C-F键要比C-H键强得多。由于氟原子比氢原子大,全氟烷体积要比对应的氢烷大。氟原子取代氢原子后,PFC具有了许多独特的性质:密度高,比重约为水的2倍;分子间作用力弱,表现出高蒸气压、低表面张力、低黏度和高流动性;难溶于水,有一些能部分溶于脂肪;无色无毒,热稳定性好,化学和生物学惰性,生物相容性好;对射线具有不透过性。全氟碳化合物的这些特殊性质是其在生物医学领域具有广泛应用前景的基础[5]。

PFC在常温常压下能溶解大量非极性气体,气体溶解度按CO2>O2>CO>N2的顺序减小,与溶质分子体积减小对应。在100 mL PFC中O2的溶解度约为45 mL,而CO2的溶解度大于200 mL[6]。 线型PFC如1-溴全氟辛烷(C8F17Br,更为人们所熟悉的名字是潘氟隆,如图1b所示),比环状分子如全氟萘烷(C10F18,图1a所示)更易溶解O2。在相同条件下,O2在PFC液体中的溶解度大约是水或血浆中的20～25倍。与血红蛋白结合O2不同,O2只是被动地溶解于PFC中,占据PFC液体分子之间的空隙,并不与PFC分子结合。因此O2在PFC以及其乳状液中的溶解度与氧分压成线性关系,近似符合享利定律[6,7](如图2所示)。

3全氟碳血液代用品

1966年Clark和Gollan通过实验证明自主呼吸的小鼠在常压下可以淹没于PFC液体中存活,从而开创了全氟碳化合物作为呼吸气体载体的生物医学研究。

PFC优异的携氧能力为人们探索人造血液带来了希望。但PFC不能与水溶液体系相混溶(包括血液和其他体液),因此需使用表面活性剂制成乳状液。医用全氟碳是一种超细乳状液,平均直径为0.1～0.2μm的PFC微小液滴分散于水相中,可用于血管注射。这种白色“血液”注入人体后,具有良好的载氧能力和排出二氧化碳的能力,使用时无需考虑血型问题,因此可作为红细胞代用品。在静脉注入之后,PFC乳液微小液滴迅速被网状内皮系统(RES)摄取。为防止RES负荷过重以及随后出现免疫抑制,临床应用时PFC被限制为低剂量,如质量体积分数为60 % PFC的Oxygent,按体重计最大使用剂量为2.7 g・kg-1[6]。PFC在人体内没有反应活性,主要通过肺呼出,具有良好的安全性和生物相容性。

PFC的氧气动力学特征是动脉的氧分压与氧含量成线性关系,要使PFC输氧量最大化,需要有高的动脉氧分压。因此,使用PFC乳剂时一般需让病人处于高压氧条件下。氧气从PFC释放到组织也是在血液和组织之间存在高的氧分压梯度时完成的。在给定氧分压梯度为560 mmHg时(血液600 mmHg,组织40 mmHg),100克含有60 %的PFC乳液可释放15 mL的氧气。而释放等量的氧气,需要450 mL的全血才能提供[6]。

4全氟碳乳剂产品

4.1第一代产品

Fluosol-DA是第一代商品化可注射PFC乳剂的代表性产品,由日本Green Cross公司首先开发成功。其组成为14 %全氟萘烷,6 %全氟三丙胺,添加了表面活性剂,蛋黄磷脂和油酸钾等。1989～1990年,Fluosol在美国和欧洲被批准作为O2载体用于经皮穿刺冠脉球囊成形术。由于Fluosol乳状液在室温下不够稳定(需冷冻保存),携氧效率相对较差,以及由配方中合成表面活性剂引起的多种副作用等诸多问题,导致其最终于1994年停产[8]。Green Cross公司还曾开发产品Oxypherol,含有20 %全氟三丁胺[(C4F9)3N],但因其核心的PFC在体内半衰期长(超过500天)而未用于临床。

第一代PFC乳剂还有俄罗斯的Perftoran和我国的一号、二号全氟碳乳剂。与Fluosol一样,Perftoran的组成为14 %全氟萘烷,但以6 %全氟甲基哌啶(C12F23N)取代了全氟三丙胺。我国的二号全氟碳乳剂也是基于全氟萘烷,其含量提高至20 %。Perftoran在俄罗斯使用人数超过2000名病人[2],在我国则有超过340个病人使用了二号全氟碳乳剂。

4.2第二代产品

第二代注射用PFC乳剂的研究,重点关注如何提高携氧能力和降低毒性。研究目标一是寻找适合体内使用的新型PFC高纯化合物,要求具有很好的生物相容性和体内消除性能;二是通过使用全氟化的稳定剂和更合适的表面活性剂提高乳剂的稳定性,延长贮存期;三是提高乳液中PFC含量以提高其载氧能力,并避免黏度增大。

现阶段作为可注射PFC乳剂主要成分研究最多的是潘氟隆和全氟萘烷,这两种PFC都能制造出高纯产品,体内组织保留时间较短,亲脂性强,易消除,生物相容性好。潘氟隆是迄今应用于生物医药领域的所有PFC中呼吸气体溶解度最大的,同时也是优良的造影剂。潘氟隆端基碳上结合了一个溴原子,使其具有很高的亲油性,容易制成乳剂,也易于从体内排除,其在体内保留半衰期大约为4天。全氟萘烷虽然乳化性能相对较差,因为其可被接受的组织保留时间,也作为第二代可注射PFC乳剂的基本成分。100 mL全氟萘烷大约可溶解40 mL O2和140 mL CO2,体内半衰期大约为7天。

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乳状液是热力学不稳定体系,当PFC分子从小的液滴穿过连续相扩散到较大的液滴,将使液滴逐渐增大。通过加入少量的全氟高沸点油(HBPO)添加剂,可使乳剂更稳定。如Fluosol中添加的全氟三丙胺,在Perftoran中使用的全氟甲基哌啶都是HBPO。基于此潘氟隆或全氟萘烷的第二代乳剂都使用了少量的HBPO以使乳剂稳定[8]。

第二代氟碳化合物血液代用品为纳米乳剂,代表产品有美国Alliance公司的Oxygent、Hemagen公司的Oxyfluor和Sanguine公司的PHER-O2等。目前Oxygent(AF0144)的配方中含有58 %潘氟隆和2 % 1-溴全氟癸烷(C10F21Br)。在5-10 ℃条件下,Oxygent贮存期超过1年。2002年在欧洲结束的一项III期实验显示,Oxygent能有效减少病人手术过程中的输血需求,然而在美国的另一项III期实验却因Oxygent明显增加了病人中风的风险而于2001年终止[6]。美国Hemagen公司发展的Oxyfluor含有76 %线性化合物――全氟-1,8-二氯辛烷(C8F16Cl2, 如图3所示),乳剂液滴直径约为0.22～0.25 μm,作为注射携氧剂已进行临床前研究。欧洲的一个课题组开发了商品名为Fluxon的全氟萘烷乳剂,PFC的含量为20 %～40 %,室温下超过300天液滴大小不变,在人体内半衰期为55天。

5PFC血液代用品的安全性

全氟碳血液代用品与人源红细胞相比,克服了很多缺陷和不足。其主要优点有:可直接化学合成、价格低廉;存储条件不高,可以长期保存不易变质;不受来源影响、免于交叉感染;适用于任何血型,真正做到“一血通用”;也适用于因为宗教原因不愿输人血的病人。

PFC血液代用品安全性是人们非常关注的问题。输入PFC产品会引起短暂的流感样症状,如寒战、发热、头痛、恶心和肌痛等。这类副作用与PFC乳剂的微粒大小密切相关,血液中的PFC微粒被网状内皮系统的巨噬细胞吞噬,伴随前列腺素和其他具有致热活性的细胞活素释放,导致流感样综合症发生。使用PFC三天后,会出现血小板数量的轻微减少。这可能是因为血小板表面被PFC乳剂改变而引起血小板的过度清除。因此,当前的PFC产品不适用于血小板减少症患者。注射PFC常伴随着肝重的一过性增加,在一些情况下,还伴随短暂的细胞酶变化,特别是细胞色素酶P-450。这种反应的耐受和程度高度依赖于所注射的PFC类型和剂量。虽然人们希望PFC进入人体后要易于消除,但体内存留时间过短也影响了PFC产品发挥其作用。此外,使用时需要高压氧条件可能导致使用患者中毒。

由于人们对PFC血液代用品安全性的担忧,导致近年来多项临床研究被终止。我们期待,经过科学家们不懈的努力,基于PFC的人造血液在将来能更好地造福于人类社会!

参考文献:

[1]Mohammed S. Inayat, Andrew C. Bernard,Vincent S.Gallicchio, Beth A. Garvy, Howard L. Elford, Oliver R. Oakley. Oxygen carriers: A selected review[J]. Transfusion and Apheresis Science, 2006,(34):25～32.

[2]Hae Won Kim, A. Gerson Greenburg. Artificial oxygen carriers as red blood cell substitutes: a selected review and current status[J]. Artificial Organs, 2004,28(9):813～828.

[3]Sandford G. Perfluoroalkanes[J].Tetrahedron, 2003,(59):437～454.

[4]汪丰云. 血液化学[J].化学教育,2006,(5):10～13.

[5]牟丽萍,王杨.全氟碳化合物在生物医学领域中的研究进展[J].黑龙江医药,2003,16(6):520～521.

[6]Andreas Pape,Oliver Habler. Alternatives to allogeneic blood transfusions[J].Best Practice & Research Chlinical Anaesthesiology, 2007,21(2):221～239.

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