口腔癌与抑癌基因p16的研究进展

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口腔癌是一种很常见的肿瘤，约占口腔颌面部恶性肿瘤80%以上。而p16基因是一种重要抑癌基因，到目前为止，已经在人类的许多种恶性肿瘤及头颈肿瘤内检测到p16基因的改变［1］。本文主要针对与口腔癌发生、 发展密切相关的p16抑癌基因的研究进展做一综述。

p16基因的发现、命名及定位和结构

p16基因的发现和命名：Kamb的研究小组在1994年的《Science》杂志上发表文章，报道他们发现了另一种肿瘤抑制基因，它就是p16基因。Kamb的研究小组在黑色素瘤细胞中发现到一种蛋白质，它能与细胞周期素依赖性激酶和相应周期蛋白相结合，在利用序列标记位点图及运用染色体移步法产生的物理图中发现，在9p21区域有一个等位基因突变和另一个等位基因缺失，他们将此新的基因称为p16基因［2］。

p16基因的定位和结构：p16基因位于全长8.5kb的染色体9p21上，其组成为2个内含子及3个外显子，它编码由148个氨基酸组成的可与CDK4以1:1比例结合成二聚体分子量大约16KD的CDK4抑制蛋白，它是一种细胞周期素依赖性激酶(CDK)的抑制剂。

p16基因的生物学作用

p16基因与CDK4、CDK6结合具有专一性，能阻止细胞周期素与CDK结合，其目的是抑制CDK蛋白激酶活性；使Rb无法发生磷酸化，致细胞分裂停止在G1期～S期，从而抑制细胞增殖，而当p16基因发生变异时，不但无法与细胞周期素D竞争结合CDK4，防止细胞增殖分裂，与此同时还促进了细胞周期素D1与CDK4结合，促使细胞分裂更快发展，导致肿瘤发生。

p16基因与口腔癌的关系

p16基因缺失与口腔癌：p16基因的缺失有纯合性缺失和杂合性丢失两种，其中以纯合性缺失为主，而且p16基因的缺失率在不同类型的肿瘤中是有所不同的。有文献报道，在头颈部肿瘤中p16基因的纯合子缺失占有一定的比率，而且在头颈部肿瘤的发生发展过程中发挥重要作用，其纯合子缺失是其失活的主要机制［3］。

p16基因突变与口腔癌：对于p16基因的突变，现阶段经过DNA序列测定的位点是比较多的，其中包括错义突变、无义突变和移码突变，以错义突变为主。而关于p16基因的点突变，它既可发生在启动子区也可发生在编码区和非编码区，在Tsai对于p16基因的研究中［4］，其点突变主要发生于第2外显子。在对50例口腔颌面部肿瘤的研究后，Weber等发现［5］，p16基因的点突变为6例，位置发生在启动区下游的起始密码子ATG之前，这说明了在口腔癌发展过程中p16基因的突变对肿瘤的发生起到一定的作用。

p16基因甲基化与口腔癌：在肿瘤抑制基因中对甲基化研究比较深的是p16基因，而且p16基因失活的重要机制之一就是启动子区甲基化，这也与许多头颈部及口腔颌面部肿瘤的发生关系密切。在Calmon等所发表的文献中［6］，对43例口腔颌面部恶性肿瘤的研究后，他们发现p16 基因的甲基化出现了27例，其甲基化率达到63%。而在对30例癌旁组织和75例癌组织的实验研究后，Song Chang-shah发现［7］，p16基因的蛋白阳性表达率分别为567%和29.3%；在癌旁组织中的p16蛋白的阳性表达率要明显高于癌组织中的p16蛋白表达率(P＜0.05)；而且还分析了p16蛋白甲基化在阳性组和阴性组中的表达情况，实验结果表明：两者呈明显负相关(P＜0.01)，即p16蛋白的表达越低p16基因启动子区的甲基化就越高。

p16基因与口腔癌的预后

由于p16基因便于导入、标记和重组，而且它是一种对细胞周期的阻断能起到直接抑制作用的抑癌基因，在人类许多肿瘤中它的变异率也是非常高的，因而在临床可用于检测患者p16基因表达，进行肿瘤的早期辅助诊断与预后判断。Chen等在他们发表的文献中报道［8］，FLJ10540可以增加口腔鳞状细胞癌的侵袭性，其途径是通过增加基质金属蛋白酶(MMP-2)的活性和细胞的FOXM1而达到的。而对于p16的过失表达和凋亡调节因子Survivin的高表达，在Khan的研究报道中称其可作为口腔颌面部恶性肿瘤的早期阶段的分子诊断标志［9］。Li报道［10］，在口腔鳞状细胞癌中MiR-21可以抑制肿瘤细胞的凋亡，也就是说如果出现了高表达的MiR-21则预示此口腔鳞状细胞癌的预后较差。Katase在对头颈颌鳞状上皮细胞癌的研究中检测到Dkk-1 locus(10q112)等位基因的缺失［11］，而此等位基因的缺失频率可作为其转移的预测指标。以上可见在口腔颌面部恶性肿瘤中p16基因的改变是很普遍的，其与肿瘤细胞的发生及转移等行为有关，因此口腔颌面部恶性肿瘤的预后与p16蛋白表达的状况关系密切，可以通过监测p16蛋白表达的状态，指导临床口腔颌面部恶性肿瘤病人的治疗。

综上所述，大量的研究都表明p16在口腔癌的发生发展过程及预后中起着重要的作用，但p16蛋白的表达对于口腔颌面部恶性肿瘤的诊断和预后判断的意义在现阶段的临床上还缺乏统一的结论，对于p16基因在正常组织中细胞周期调节的作用机制以及基因间的相互协调关系和在口腔颌面部恶性肿瘤中的具体作用还存在许多有待解决的问题，随着进一步加深对p16基因在肿瘤发生过程中机制的了解，将更有助于口腔肿瘤的诊断、治疗和预后评估。

参考文献

1 O'Regan EM,Toner ME,Finn SP,et al.p16(INK4A)genetic and epigenetic profiles differ in relation to age and site in h ead and neck squamous cell carcinom as［J］.Hum Pathol,2008,39(3):452.

2 Marx J.Science,1994,264(2):1846.

3 Nakahara Y,Shintani S,Mihara M,et al.High frequency of homozygousdeletion and methylation of p16(INK4A)gene in oral squamous cell carcinomas.Cancer Lett,2001,163(2):221.

4 Tsai CH,Yang CC,Chou LS,et al.The correlation between alteration ofp16 gene and clinical status in oral squanous cell carcinoma.J Oral PatholMed,2001,30(9):527-531.

5 Weber A,Wi ttekind C,Tannapfel A.Pathol Res Pract,2003,99(6):391.

6 Calmon MF,Colombo J,Carvalho F,et al.Cancer Genet Cytogenet,2007,173(1):31.

7 Song Chang-shan,Tan Jia-ju,Cui Jin-hua,et al.pl6 Gene methylation and expression in esophageal squamous cell carcinom［J］.Cancer Res Prevent Treat,2008,35(1):14.

8 Chen CH,Chien CY,Huang CC,et al.Expression of FLJ10540 is correlated with aggressiveness of oral cavity squamous cell carcinoma by stimulating cell migration and invasion through increased FOXM1 and MMP-2 activity.Oncogene,2009,28(30):2723.

9 Khan Z,Tiwari RP,Mulherkar R,et al.Detection of survivin and p16 in human oral cancer:correlation with clinicopathologic findings.Head Neck,2009,31(8):1039.

10Li J,Huang H,Sun L,et al.MiR-21 indicates poor prognosis in tongue squamous cell carcinomas as an apoptosis inhibitor.Clin Cancer Res,2009,15(12):3998.

11Katase N,Gunduz M,Beder LB,et al.Frequent allelic loss of Dkk-1 locus(10q11.2)is related with low distant metastasis and better pronosis in head and neck squamous cell carcinomas.Cancer Invest,2010,28(1):103.