LPS―TLR4/MD―2―TNF―α信号通路上差异基因作用对酒精性肝癌发病机制的探讨

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中图分类号：R256.4 文献标识码：A 文章编号：1005-0515（2013）9-001-01

酒精性肝癌是由于长期大量饮酒导致的一组肝脏疾病的终末阶段。世界各国的发病率和随之带来的经济负担均随着社会经济发展呈上升趋势，它是西方国家导致死亡的最主要病因，也是十大常见死亡原因之一[1]，是国内外肝脏疾病研究的重点。目前，我国由酒精所致的肝脏损害亦呈逐年上升趋势，酒精已成为继病毒性肝炎后导致肝脏损害的第二大病因。近年来因饮酒而导致的原发性肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）病例呈明显上升趋势，其正在成为威胁人类健康的全球性公共卫生问题，对其发病机制的探索和研究刻不容缓。

尽管现在有关酒精性肝癌的病理形态学变化已基本清楚，但其发病机制仍不明确。内毒素主要成分是脂多糖（lps），是肠道革兰氏阴性细菌外膜的重要组成成分，在菌体自溶或被裂解时释放出来。长期大量的饮酒，可刺激肠道致损伤，使肠道菌群上移，引起LPS肠渗漏，使血中LPS含量升高，即肠肝循环[2]。临床研究表明，酒精性肝癌患者血浆LPS水平较正常受试者及非酒精性肝癌患者明显升高，动物实验亦有类似结论。即LPS进入血液后，通过LPS的结合蛋白LBP与Kupffer细胞膜表面的内毒素受体（CD14）结合，经跨膜受体tlr4等Toll样受体家族（Toll like receptors，TLRs）参与，完成LPS跨膜信号转导进入胞内，激活肝Kupffer细胞，使存在于胞浆的I-κB磷酸化释放NF-κB（nuclear factor-kappa B）。NF-κB进入细胞核，与靶基因启动子区域的特定序列结合，从而启动炎症因子如肿瘤坏死因子（tumour necrosis factor-α，TNF-α）的转录。TNF-α等促炎因子的存在又可进一步活化NF-κB，形成恶性循环。TNF-α是Kupffer细胞活化产生的主要炎症细胞因子，通过其受体TNFR1发挥多种细胞效应，如通过活化内皮细胞发挥促中性白细胞聚集的效应，诱导细胞线粒体肿胀、破坏及细胞凋亡坏死，从而发生肝细胞癌变。

新近的研究发现TLR4介导的LPS信号转导需要一种称为髓样分化蛋白-2 （myeloid differentiation protein-2，md-2）的辅助：血浆中的LPS首先和肝脏产生的LPS 结合蛋白（LPS binding protein，LBP） 结合，由LBP 将LPS转运到CD14 （cluster of differentiation-14）。但是CD14 缺乏跨膜区和胞浆内段，不能将LPS信号转导到细胞内，因此它只能将LPS 传递给下游的TLR4/MD-2受体复合物[3]。最近研究报道LPS可上调Kupffer细胞中TLR4/MD-2基因和蛋白的表达，并合成细胞因子tnf-α，抗TLR4的抗体能抑制LPS诱导的TNF-α的生成，TLR4/MD-2单克隆抗体可以保护肝脏免于LPS引起的致死性肝损伤。TLR4和它伴侣分子MD- 2可能在LPS―Kupffer细胞活化―TNF-α等细胞因子分泌―肝细胞癌变这一途径中发挥受体结合、促细胞因子分泌的重要作用。

我们在差异基因以及差异miRNA在酒精性肝癌的发病机制方面做了大量的研究工作。通过基因芯片技术我们在ALD的发生发展过程中自轻度肝损伤至肝硬化肝功能失代偿阶段共发现878个差异表达的基因和23差异miRNA，至酒精性肝癌阶段，则应该有更多差异表达的基因和miRNA参与。其中具有显著性差异表达基因的聚类分析中，GSH代谢Pathway呈明显下调趋势，并有多个差异miRNA共同负调控GSH代谢Pathway。通过上述综述中提到的LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信号通路在酒精性肝癌中发挥着重要的作用，而在这条通路中又存在差异表达的基因及负调控这些基因及Pathway的miRNA，使GHS的代谢水平降低。而GHS是体内最常见的II相物质代谢酶，它具有通过还原反应清除体内氧自由基、过氧化反应产生的代谢废物的功能。GHS活性降低和含量减少，势必使体内的LPS增加，从而使LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信号通路中始动因子LPS含量增加，进而启动扳机机制导致酒精性肝癌的发生发展。

经酒精喂养大鼠体内LPS水平明显升高，这一系列前期实验结果提示我们： LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信号通路是否对酒精性肝癌产生作用机制？伴随着酒精性肝癌发病率逐年升高，其已成为威胁国民健康的第二大肝脏疾病。探讨LPS-TLR4/MD-2-TNF-α信号通路是否在酒精性肝癌中发挥作用？在酒精性肝癌发病机制的研究和基因治疗方面都具有重要的社会意义和科学研究价值。同时也推动了我国健康事业向前发展，并减轻因酒精性肝癌的高患病率带来的社会经济负担。

参考文献：

1.Diehl AM.Liver in alcohol abusers：clinical perspective. Alcohol.2002；27：7.

2.Lieber CS. Pathogenesis and treatment of alcoholic liver disease： progress over the last 50 years. Rocz Akad Med Bialymst. 2005；50：7-20.

3.Hyakushima N， Mitsuzawa H， Nishitani C，et al. Interaction of soluble form of recombinant extracellular TLR4 domain with MD-2 enables lipopolysaccharide binding and attenuates TLR4-mediated signaling. J Immunol. 2004；173：6949-6954.

通讯作者：刘颖 主任医师 医学博士

基金支持：

1. 黑龙江省自然科学基金面上项目（D201168）

2. 黑龙江省卫生厅科研项目（2013366）