糖尿病患者的安全用药
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[编者按]为积极探索适合我国人群的糖尿病防治方案，2007年11月8日，中华医学会糖尿病学分会与中国医药国际交流中心首次了《糖尿病安全用药中国专家共识》，《糖尿病安全用药中国专家共识》对低血糖、体重增加、体液潴留、乳酸酸中毒、消化道症状、肝肾功能损害和心血管事件七方面，归纳出不安全用药因素，并提出安全用药意见。我们从2008年第1期开始陆续刊登糖尿病专家关于安全用药方面的文章，希望对广大糖友有所帮助，
安全用药：糖尿病用药误区
对于糖尿病患者来说，控制血糖是非常必要的。因为只有良好控制血糖，才能减少并发症发生机会。如何正确应用降糖药物，首先要对各类的药物有正确的认识。
目前临床治疗糖尿病的药物包括口服降糖药、胰岛素、中药等。
口服降糖药常见误区
①使用口服药物时忽视饮食和运动治疗。糖尿病的核心是代谢紊乱，运动及饮食是影响代谢的两个重要因素，其作用是口服降糖药物替代不了的。②错误的联合用药，磺脲类药物的重复应用(如：消渴丸+优降糖，美吡达+糖适平)，所以患者在选用或更换降糖药时一定要遵医嘱。③有一些患者用药时间错误，因为每种降糖药物的作用部位、机制不同，服用时间有别，应严格按照医嘱和说明服用。④不能长期坚持用药。很多糖尿病患者误认为应用降糖药物后，血糖降至正常后就可停用药物，这种看法是错误的。因为当血糖情况符合糖尿病的诊断标准时，机体的糖调节功能的大部分损伤是不可逆的。同时目前的医学无法根治糖尿病，因此所有的降糖药物都是要求患者长期应用的。⑤复查血糖时不服药物，临床医生关心患者日常的血糖控制情况，以便于调整治疗方案，因此患者在复诊时应按时吃药，饮食如常，反映日常情况，以利于医生的判断。⑥口眼降糖药物更换过于频繁，有些患者有治病求快的心态，服用的降糖药物如不能立即收效，即换用其他种药物。其实每种药物都有一定的达到最大效应的时间，应服用一段时间后待血糖稳定后在复查治疗，频繁换用不同种降糖药物不利于血糖控制。
胰岛素治疗
一些患者认为用胰岛素表明糖尿病已发展到严重阶段，误认为胰岛素会成瘾，担心应用胰岛素会招致生活的种种不便。胰岛素治疗只是使血糖达到正常的一种治疗手段，并不完全意味着疾病已达到严重程度。由于胰岛素是人体本身就有的一种激素，不会有成瘾性，只要正确使用，对人体是没有任何害处的。唯一的缺点是胰岛素必须通过皮下注射，这会给患者带来不便和痛苦，随着制作工艺的改进，胰岛素制剂的注射携带及应用越来越方便。当患者习惯应用胰岛素，并对自己的病情有所了解后，可以咨询医生怎样依据实际情况临时调整胰岛素用量。这样患者就更能掌握治疗的主动性。
糖尿病中医药治疗
患者对糖尿病中医治疗容易有以下的错误认识：①轻信广告、传言，相信“治愈”的谎言，盲目投医买药。②对中医有不切实际的期望，认为中医可以治愈糖尿病。③认为中医中药不能治疗糖尿病，中药不能降糖。
首先明确一点，目前的医学，包括中医和西医都不能根治糖尿病，其所谓的根治妙药，不过是推销药物的商业手段，患者切不可相信，以免贻误治疗，造成损失。
还有一些患者认为中医就应该治愈糖尿病，对中医抱有不切实际的期望。中医治疗糖尿病有几千年的历史、在降低血糖，改善症状，延缓并发症的出现，改善患者生存质量方面都有一定的疗效，但目前中医尚无法根治糖尿病。
另外一个极端的观点就是认为中医不能治疗糖尿病，中药不能降糖。中医中药可以治疗糖尿病，在延缓并发症的发生，提高患者的生存质量方面都有确切的疗效，并且具有优势。近年许多研究表明中药有降糖作用，许多患者在接受中药的治疗后，全身状况改善，在血糖得到平稳控制的前提下，可以逐渐减少降糖西药的用量。
迄今为止，大规模、长期、前瞻对照的研究说明罗格列酮是一个能长期稳定控制血糖的药物，但是临床应用时一定要注意以下几点，才能保证罗格列酮的安全应用。发挥其长期稳定控制血糖的功效。
1、针对现有证据，如何对罗格列酮进行取舍?我们要充分应用罗格列酮保护B细胞，持久控制血糖，改善肥胖型糖尿病患者胰岛素抵抗的优势，又要在治疗之前，对老年冠心病心梗患者、水肿和心衰患者加以筛选，对该类患者不宜盲目用药。当充分考虑治疗的得益，尽量舍弃治疗的风险，罗格列酮的安全性还是值得信赖的。
2、任何药物在治疗中都可能有不良反应，选择一种药物治疗时，要看这种不良反应的可控制程度及对重要器官影响的可逆性程度等。
3、防治水肿。噻唑烷二酮(TZD)类单独治疗及与其他口服降糖药合用的患者有3％～5％发生轻到中度周围性水肿，在与胰岛素合用时水肿发生率则达15％。采取低钠饮食，必要时应用醛固酮拮抗剂(如安体舒通)，可使水肿消退。0.1％的严重水肿则必须停用此类药物，水肿才能消退。
4、预防体重增加。噻唑烷二酮(TZD)使体重增加3％(平均2～4kg)。在人类，TZD促进皮下脂肪组织干细胞向小脂肪细胞分化，用药后臀围明显增加，但不促进内脏脂肪组织干细胞的分化，所以用药后腰围不变，腰臀比明显下降。可以通过消除水肿、与二甲双胍联合治疗、建议患者积极运动等措施控制体重的增加。
5、重视对血液系统的影响。噻唑烷二酮(TZD)引起血容量的轻度增加，血液稀释，表现为血红蛋白水平下降0.6g/dl，红细胞压积下降2.8％，但红细胞质量无改变。有任何贫血的2型糖尿病患者，必须待贫血纠正后才能应用噻唑烷二酮。
6、充分认识充血性心力衰竭。糖尿病转归进展试验(ADOPT)报告心衰发生率在罗格列酮和二甲双胍治疗组均为0.8％，格列本脲较低为0.2％。但是目前没有因心衰死亡率增加的报告。心衰的病因主要是罗格列酮引起的水钠潴留所致的血容量增加，而不是罗格列酮对心肌的毒性作用。对以下7类患者应用TZD应慎重评价和权衡利弊：有心衰、心梗和左心室肥厚病史、年龄大于70岁、糖尿病病程＞10年、已有水肿或正在服利尿剂、用TZD后体重增加3kg以上、肾功能减退者(肌酐＞2mg/d1)和TZD与胰岛素合用者。
罗格列酮对胰岛素抵抗为主要病因的2型糖尿病有良好的疗效，如在用药前严格排除禁忌证，用药后严密监测水肿、体重和心衰表现，并及时正确处理，罗格列酮相关不良反应是很低的，也是可治疗的，亦不会出现不可逆后果。此外罗格列酮的水肿是剂量依赖的，在中国人的临床治疗中大多数应用4mg，因而水肿发生率较低。临床用药不一定要用至临床试验的最大剂量，这样更可降低不良反应
发生的风险。
总而言之，任何药物皆可引起不良反应，关键在于正确使用，对用药对象慎重选择，对药物相关的不良反应要看发生率的高低、预防的难易、治疗的可能和有无发生不可逆的后果等。
安全用药：口服降糖的个体化
由于引起糖尿病的因素复杂，药物治疗的个体差异，治疗糖尿病的各类药物有不同的作用机制和作用部位，对药物的选择要考虑各种药物的优越性和安全性，根据患者的具体情况选用不同的药物治疗方案，使药物使用个体化，有助于改善糖尿病的代谢异常和防止并发症，达到最佳的治疗效果。
本文对口服降糖药治疗的个体化安全用药作一概述。
一、药物的作用机制与个体化用药
1、胰岛素促分泌剂
适用于饮食治疗、运动治疗仍不能控制的非肥胖的2型糖尿病患者。
胰岛素促分泌剂都可以引起低血糖。磺脲类药物大多数不能用于已经有肾功能受损的糖尿病患者。
该类药物可特异性阻滞胰岛B细胞上三磷酸腺苷(ATP)敏感性钾通道，导致膜去极化，促使电压依赖的钙离子(Ca2＋)通道开放，引起胞浆内Ca2＋浓度升高，从而增加胰岛素分泌和释放。
①磺脲类
第一代有甲苯磺丁脲、氯磺丙脲。
第二代的格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列波脲、格列喹酮。由于比第一代作用强、剂量小、不良反应相对较少，已广泛应用于临床。格列喹酮主要从胆汁排泄，可改善肾脏血流，较少引起肾功能障碍，适用于肾功能轻度受损的糖尿病患者。
第三代的格列美脲除具有一、二代的作用机制外，还能增加组织对胰岛素的敏感性而发挥降血糖作用。本品与同类其他药相比，具有起效快、作用强、持续时间长、剂量小、安全低毒等特点。本品每日1次与每日2次口服用药疗效相同，与格列本脲相比，本品较少引起低血糖。
②非磺酰脲类餐时血糖调节剂
于进餐时口服，使胰岛素快速释放，可有效降低餐后血糖。为氯茴苯酸衍生物，如瑞格列奈，那格列奈，米格列奈等。
本类第一个上市的瑞格列奈，在维持非肥胖的2型糖尿病患者血糖水平方面，明显优于格列吡嗪，与格列本脲和格列齐特疗效相当，其血浆半衰期小于1小时，经胆汁排泄。由于作用时间短，对患者用餐时间的选择具有更大的灵活性。
2、双胍类
肥胖的2型糖尿病患者首选药物，且常与磺脲类或胰岛素合用。
肾功能不全，重度心、脑、肝并发症及重度感染等应激状态者，不能使用此类药物。
主要通过增强外周组织糖的无氧酵解，增加组织细胞对糖的利用，抑制肝糖原异生及肝糖生成，抑制或延迟肠壁细胞对葡萄糖的摄取从而降低血糖。本类药物还能改善组织对胰岛素的敏感性，如增强胰岛素与其外周组织受体的亲和力，降低胰岛素抵抗，促进葡萄糖的摄取和利用。本品单独使用不会引起低血糖反应。此类药包括苯乙双胍、二甲双胍等。由于易引起乳酸酸中毒苯乙双胍渐趋淘汰，二甲双胍发生此不良反应的几率远低于苯乙双胍，而被广泛应用。
3、胰岛素增敏剂
主要用于肥胖的2型糖尿病。患者胰岛功能尚存，只是胰岛素对靶组织受体的敏感性降低而不能充分发挥作用的患者。
心功能不全患者不能使用此类药物，已经确诊冠心病的患者慎用。
2型糖尿病的主要病因之一是胰岛素抵抗。本类药因能增强胰岛素的作用，纠正糖及脂质代谢异常，降低空腹及餐后血糖并能改善高糖毒性，治疗时不引起体重增加及低血糖而受人注目。代表药有罗格列酮、吡格列酮、达格列酮。罗格列酮是本类作用最强的一个，在2600例治疗过的患者中，1000例用药至少长达12个月，没有出现明显的肝酶升高。曲格列酮等因严重的不良反应而被淘汰。
4、α－葡萄糖苷酶抑制剂
控制餐后高血糖， 适用于2型糖尿病患者。对1型糖尿病也可与胰岛素合用，以降低餐后血糖。
通过抑制小肠α－葡萄糖苷酶，延迟和减少碳水化合物的消耗和葡萄糖的吸收，从而控制餐后过高血糖。品种有阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖。可提高单纯饮食治疗的疗效，又可与其他口服降血糖药或胰岛素联用，减少后者用量。本类不良反应为胃肠胀气、恶心呕吐、食欲不振、腹泻等。
二、循证医学证据与个体化用药
1、口服降糖药的单药治疗和联合用药
对大多数患者而言，单纯的饮食控制最终不能减低血糖数值或维持良好的血糖控制，必须采用药物治疗。英国糖尿病前瞻性研究显示，在平均11年的随访中，开始治疗的第1年，不论磺脲类药物、二甲双胍或胰岛素治疗，都能良好地控制空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)。随着用药时间的延长，所有的单药治疗都不能维持良好空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)水平。第6年时，空腹血糖和糖化血红蛋白(HbAlc)均恢复到用药之初的水平，提示应考虑早期联合用药。一篇综合63项有关常用的5类口服降糖药联合治疗的荟萃分析认为：与安慰剂相比，口服降糖药单药使用均能让糖化血红蛋白(HbAlc)降低1％－2％，5类药物的降糖效能接近。在单药治疗的基础上增加一种作用机制不同的降糖药，能使糖化血红蛋白(HbAlc)再降低0.5％～2％。
联合用药能得到更多益处。尽管口服降糖药有确切的降糖疗效，但仍有相当一部分患者血糖控制不理想。当使用足量口服降糖药，空腹血糖仍然≥9.0mmol/L，同时，糖化血红蛋白(HbAlc)仍然不能达标时，应当考虑联合使用睡前中效胰岛素或长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素。停用胰岛细胞促分泌剂，补充外源胰岛素，能使其自身的胰岛β细胞充分休息，可以有保护胰岛β细胞的作用。
2、控制达标与个体化
英国糖尿病前瞻性研究(UKPDS)明确了强化血糖控制能够减少糖尿病患者大小血管的并发症发生率，减少与糖尿病相关的各种事件的发生率。然而针对老年人群，目前仍缺乏严格控制血糖与血管并发症发生相互关系的大型临床研究资料。血糖严格控制后大约8年，糖尿病视网膜病变和肾病的发生率有显著改善，因此身体基础状况较好的老年患者仍可从严格血糖控制中获益。但对身体基础状况不好的老年人，严格的血糖控制可能会显著降低患者的生活质量，若患者预期寿命小于严格控制血糖获益显著的年限(如＜5年时)，其糖化血红蛋白(HbAlc)水平可在保证生活质量前提下略放宽，甚至达8％也能接受。
三、药物基因组学研究与个体化用药
遗传背景不仅影响疾病的发生，而且影响药物疗效的个体差异。药物遗传学是药物治疗学划时代的重大进展之一，是一门新兴边缘学科，目前已渗透到各个医学专业。
药物基因组学是20世纪90年代末发展起来的基于功能基因组学与分子药理学的一门科学。它研究基因突变与药效关系，从基因入手设计药物治疗方案。随着药物基因组学研究的不断深入和发展，在未来糖尿病及其他疾病的药物治疗中，将可能利用遗传学筛查方法，实现因人而异的个体化临床用药目标，有效避免不合理用药，减少药物不良反应，避免无效用药造成的浪费。