上半年美国FDA批准的新药
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中图分类号：R97 文献标识码：D 文章编号：1006-1533(2008)10-0450-03
2008年上半年，美国fda共批准了7个新分子实体和2个新生物制剂。本文按获批时间，就这些新药情况作一简要介绍。
1 新分子实体
1.1 依曲韦林（etravirine/Intelence）
Tibotec制药公司开发，2008年1月18日经优先审批程序获得批准，用于联用其它抗逆转录病毒药物治疗已经在先抗逆转录病毒疗法治疗，且具病毒复制和病毒株已对一种非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTI）和其它抗逆病毒药物耐药证据的成人艾滋病毒感染患者。
依曲韦林为口服片剂，是近10年来FDA批准的第一个新型NNRTI，同时也是迄今第一个对具耐NNRTI艾滋病毒株患者具抗逆转录病毒活性的NNRTI。NNRTI能够阻滞艾滋病毒复制所需的一种关键酶逆转录酶，由此最终发挥抗艾滋病毒效应。不过，随着NNRTI的广泛应用，艾滋病毒株对其耐药性已趋提高，特别是各NNRTI间存在着交叉耐药性，而依曲韦林因对耐现有NNRTI的突变艾滋病毒株仍具抗艾滋病毒活性，故表明NNRTI类别药物发展又获得了一次重大进步。
FDA主要依据两项合计包括1 203例成人受试者的代号为DUET 1和2的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照试验的疗效和安全性数据而批准依曲韦林上市。对这两项研究24 wk治疗结果的合并分析显示，对比安慰剂+背景疗法组，接受依曲韦林+背景疗法治疗已行抗逆转录病毒疗法治疗、且具对NNRTI和蛋白酶抑制剂耐药证据患者中有更高比例个体的病毒负荷达到了＜50 copies/mL（59.8%∶40.2%，P＜0.000 1)，同时其CD4+细胞计数自基线提高数也显著增加（81 cells/mm3∶64 cells/mm3，P＝0.002 2）。DUET研究还显示，加用依曲韦林能够减少艾滋病毒感染患者免疫能力下降相关的死亡或感染风险。
DUET研究报告的发生率高于安慰剂组的依曲韦林最常见（发生率＞10%）副反应是皮疹（16.9%∶9.3%）和恶心（13.9%∶11.1%）；最常见（≥2%）严重副反应包括腹泻、恶心、腹痛、呕吐、疲劳、外周神经病、头痛、皮疹和高血压等。依曲韦林用药者亦可能发生感染，包括机会性感染和其它艾滋病毒感染相关疾病。依曲韦林的长期疗效目前还不清楚；也尚无孕妇和16岁及以下人群研究资料。
1.2 琥珀酸地拉法辛（desvenlafaxine succinate/Pristiq，简称为地拉法辛）
Wyeth制药公司开发，2008年2月29日获得批准，用于治疗成人严重抑郁症。地拉法辛为缓释片剂，其推荐剂量是一日1次口服50 mg。
在按《精神疾病诊断和统计手册（第四版）》确诊为严重抑郁的门诊患者中进行的为期8 wk、随机、双盲、安慰剂对照、固定剂量临床试验证实了地拉法辛的疗效。地拉法辛50或100 mg/d用药者中最常观察到（发生率≥5%且至少高于安慰剂组1倍）的不良反应是恶心、头晕、失眠、多汗、便秘、嗜睡、食欲下降、焦虑和男子障碍，但地拉法辛在以推荐剂量即50 mg/d治疗时因副反应而致中止试验患者比例与安慰剂组相似，具体数值依次分别为4.1%∶3.8%。
地拉法辛为盐酸文拉法辛（venlafaxine hydrochloride/Effexor）的一个前体药物，口服后不经细胞色素P450 2D6同功酶代谢途径即可转化为主要活性代谢物文拉法辛，潜在药物相互作用小。盐酸文拉法辛也为Wyeth制药公司产品，曾是FDA批准用于治疗严重抑郁的第一个5-羟色胺和去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂，现已成为全球处方量和销售额最高的一个抗抑郁药。
1.3 盐酸苯莫司汀（bendamustine hydrochloride/Treanda，简称为苯莫司汀）
Celphalon有限公司产品，2008年3月20日经优先审批程序获得批准，用于经静脉内给药治疗慢性淋巴细胞性白血病，后者是一种进展缓慢的血液学和骨髓性恶性肿瘤疾病。
一项总计包括301例未经治疗的慢性淋巴细胞性白血病患者的国际性多中心、随机、开放性研究显示，使用苯莫司汀治疗能够获得远较苯丁酸氮芥（chlorambucil）更好的临床结果。苯莫司汀组的总响应率显著更高(59%∶26%，P＜0.000 1），完全响应率也显著更高（8%∶＜1%），提示某些个体在经该药治疗后已无血液学异常。
更重要的是，苯莫司汀治疗患者的疾病无进展存活时间显著延长，为18个月，而苯丁酸氮芥组仅为6个月（风险比0.27，P＜0.000 1)。苯莫司汀用药的响应期也较苯丁酸氮芥显著更长（19个月∶9个月）。研究观察到的苯莫司汀常见治疗相关副反应是骨髓抑制、发热、恶心和呕吐。
苯莫司汀具有独特的化学结构，含有烷基化基团和苯并咪唑两种主要结构组份。临床前数据提示，苯莫司汀能经数种途径，包括损害DNA、致使肿瘤细胞通过凋亡过程及破坏正常细胞有丝分裂突变的替代性细胞死亡（非凋亡）途径而死亡。不过，苯莫司汀的确切作用机制目前还不清楚。苯莫司汀也于2007年12月向FDA提出用于经利妥昔单抗（rituximab）或含利妥昔单抗方案治疗期间及之后仍在进展的无痛性非何杰金氏淋巴瘤治疗的补充申请，预期2008年10月底可获知是否批准。
1.4 热加腺苷（regadenoson/Lexiscan）
CV治疗学和Astellas制药两公司共同开发，2008年4月10日获得批准，用作不能耐受适当运动应激患者在放射性核素心肌灌注成像试验中的药物应激剂。放射性核素心肌灌注成像是一种用来发现和描绘冠状动脉疾病的试验，而注射用热加腺苷则为迄今全球范围内获准用作心肌灌注成像用药物应激剂的第一个腺苷A2A受体激动剂。
热加腺苷用作药物应激剂的安全性和有效性已获两项Ⅲ期心肌灌注成像试验的证实。两项研究结果均显示，使用热加腺苷获得的扫描符合率类似于目前最常用的药物应激剂腺苷注射剂（adenosine/Adenoscan）。研究还发现热加腺苷通常能被很好耐受，最常报告的副反应是呼吸短促、头痛、面部泛红、胸部不适、头晕和恶心，但严重程度一般均属轻度。热加腺苷以“弹丸”式方法（约10 sec）给药，其用药剂量不需按体重进行调整。
热加腺苷属选择性腺苷A2A受体亚型激动剂，能舒张冠脉血管，提高冠脉血流量。但热加腺苷不应用于Ⅱ、Ⅲ度房室传导阻滞或未安装人工起搏器的窦房结机能障碍人群。腺苷受体激动剂、包括热加腺苷都具诱导动脉血管舒张和致低血压倾向，心、脑血管功能不良患者的严重低血压风险可能更高。
1.5 溴甲纳酮（methylnaltrexone bromide/Relistor）
Wyeth和Progenics两制药公司共同开发，2008年4月24日获得批准，用于皮下注射给药，以帮助正接受连续阿片类药物止痛治疗的进行性晚期疾病阶段如已不能治愈肿瘤及晚期肺气肿、心力衰竭、阿尔茨海默氏病和艾滋病等患者的肠功能恢复。溴甲纳酮是一类新型药效类别中的第一个获批药物，其治疗不会削弱阿片类药物的止痛效力。
阿片类药物是现今临床最常用的一类止痛药物，但常致患者发生便秘，有时甚至重至限制阿片类药物的使用。当阿片类药物导致便秘且缓泻药效果不佳时，溴甲纳酮即可用作辅助疗法来促使肠蠕动以顺利排便。溴甲纳酮可按需给药来缓解阿片类药物诱导的便秘，推荐初始剂量为隔天1剂，最多至每24小时用药1次。
溴甲纳酮治疗的有效性和安全性已得到两项为期4月的随机、双盲、安慰剂对照研究的证实。这两项研究共包括287例患者，中数年龄为68岁，其中51%是预期寿命不到6个月的进行性晚期阶段疾病女性患者，在接受溴甲纳酮前的每周排便数小于3次或已2 d以上没有排便记录。研究结果显示，溴甲纳酮能较安慰剂显著增加受试者的排便次数。溴甲纳酮在临床试验中观察到的副反应有腹痛、肠胃气胀、恶心、头晕和腹泻等，其中症状严重时可能需暂时中止该药治疗。
溴甲纳酮属外周作用μ-阿片受体拮抗剂。吗啡（morphine）和可待因（codeine）等阿片类药物是经与中枢神经系统疼痛感知区域，即脑和脊髓中的μ-受体相互作用，进而发挥止痛效应的。但阿片类药物亦会与中枢神经系统外如胃肠道中的μ-受体结合，由此引致便秘等不良反应。但溴甲纳酮能够选择性地自包括胃肠道在内的中枢神经系统外的μ-受体中替代出阿片类药物，同时因自身化学结构关系难以进入中枢神经系统，故既可有效减轻阿片类药物诱导便秘，又不会影响此类药物的止痛效力。
1.6 阿维莫泮（alvimopan/Entereg）
Adolor和GlaxoSmithKline两公司共同开发，2008年5月20日获得批准，用于治疗成人术后肠梗阻，即帮助施行部分大、小肠切除术后患者上、下胃肠道功能的尽快恢复。阿维莫泮为口服胶囊制剂。
术后肠梗阻是一种严重并发症，几乎所有行肠切除术患者均可发生，会引致患者产生显著不适并因此延长住院时间。而阿维莫泮作为迄今获准的唯一一个术后肠梗阻治疗有效药物，在减轻医疗负担方面也具积极和现实意义。
阿维莫泮有助于恢复肠切除术后胃肠道功能的益处业已得到总计包括2 177例受试者的5项临床研究的证实。这些试验结果都显示，阿维莫泮不仅能较安慰剂显著加快恢复肠切除术后患者的胃肠道功能（提前10～26 h）和减少其住院天数，且对阿片类药物如吗啡等的止痛效力亦无影响。
术后肠梗阻被认为部分与术后使用阿片类止痛药物有关。阿维莫泮属外周作用μ-阿片受体拮抗剂，所以能通过结合至肠中μ-阿片受体而选择性地抵消阿片类药物对胃肠道功能和能动性的负面影响。但阿维莫泮目前仅被批准在院短期使用，具体获准推荐给药方案是：在施行肠切除术前30 min到5 h内口服1粒12 mg，然后在术后一日2次、每次服用12 mg至最长7 d、最多15剂或至患者出院止。
阿维莫泮在获准用途相关研究中的总副反应发生率与安慰剂相似，最常见的不良反应是贫血、消化不良、低血钾症、背痛和尿潴留等。阿维莫泮亦计划随后进行用于已接受全胆囊切除术后患者的临床研究，他们是术后肠梗阻的又一高发人群。
1.7 二氟泼酯（difluprednate/Durezol）
Sirion治疗学公司产品，2008年6月23日经优先审批程序获得批准，用于治疗眼科术后炎症和疼痛。二氟泼酯属强效局部皮质激素类药物，为泼尼松龙（prednisolone）的二氟化物。二氟泼酯为0.05%眼用乳剂。
美国进行的两项多中心Ⅲ期试验评价了二氟泼酯或安慰剂治疗确诊具明显眼科术后炎症（前房细胞数＞10）患者的安全性和疗效。两试验共包括438例受试者，其中二氟泼酯在眼科手术后24 h内开始用药，研究的方案为每日2和4次给药至4 wk停药两种。研究结果显示，二氟泼酯治疗能够迅速减少炎症和减轻疼痛程度，同时对患者的平均眼内压没有具临床意义的显著影响。
研究还发现，两二氟泼酯用药方案在减少术后前房细胞数上的疗效相当（分别为86%和87%）。不过，由于每日4次给药组在1 wK时完全无炎症和疼痛患者数量稍高，而治疗目的正在于尽快消除炎症，故此用药方案随后被正式推荐用作临床剂量方案。研究证实，二氟泼酯的耐受性良好且副反应很小。虽然甾体药物眼用的最常见副反应之一是眼内压升高，但两二氟泼酯方案组中却仅各有3%的患者发生了临床明显的眼内压升高（观察值≥2.793 kPa或自基线提高＞1.33 kPa）。安慰剂组的该指标值是1%。
眼科手术患者常发生术后炎症和疼痛症状。若不给予治疗，不仅会影响患者的视力恢复，还可能致使其发生进一步的并发症。因此，眼科手术后人群目前多需使用局部用皮质激素或非甾体抗炎药物。二氟泼酯乳剂现也在进行用于治疗其它眼科炎症疾病的临床研究，包括美国一项旨在评价其对前眼色素层治疗作用的Ⅲ期试验。
2 新生物制剂
2.1 列洛西普（rilonacept/Arcalyst）
Regeneron公司开发，2008年2月27日经优先审批程序获得批准，用于长期治疗≥12岁患者的两种cryopyrin相关周期性综合征，即家族性寒冷型自身炎症综合征和穆-韦（Muckle-Wells）两氏综合征。cryopyrin相关周期性综合征属极罕见自身炎症疾病，而列洛西普则是迄今FDA批准的唯一一个治疗药物。列洛西普为皮下注射剂，属白介素-1阻滞剂。
家族性寒冷型自身炎症综合征和穆-韦两氏综合征的症状在儿童和成人中都包括关节痛、皮疹或皮肤损害等炎症、发热和寒战、眼睛发红或疼痛及疲劳等，其中穆-韦两氏综合征尚可发生更严重炎症，且还可能包括听力丧失或耳聋等其它症状。穆-韦两氏综合征患者也可能会有器官和组织损害（淀粉样病变）。Cryopyrin相关周期性综合征为终生疾病，其症状常可因暴露于低温、应激、运动或其它未知刺激原而呈间歇性、剧烈的恶化或突发。Cryopyrin相关周期性综合征具遗传性，近50%患者存在CIAS 1（亦称NLRP-3）基因变异，后者使之编码的cryopyrin蛋白发生改变，由此致其控制的白介素-1生产过量。
列洛西普正是通过阻滞由某些免疫相关细胞分泌(包括改变了的Cryopyrin促使产生)的白介素-1这一信号传导蛋白而产生药理效应的。白介素-1在体内起着调控炎症反应的信使样作用，但其过量产生却有害，在家族性寒冷型自身炎症综合征和穆-韦两氏综合征等cryopyrin相关周期性综合征人群中会加强炎症的发展。一项关键性的临床研究证实，接受皮下注射列洛西普治疗家族性寒冷型自身炎症综合征和穆-韦两氏综合征治疗患者较安慰剂组患者总症状得分改善更明显且改善能随继续用药得以维持。列洛西普治疗最常报告的副反应为注射部位反应和上呼吸道感染等。因白介素-1阻滞可能干扰机体对感染的免疫反应，故在列洛西普临床使用过程中也曾观察到与它用药相关的严重、危及生命的感染病例。
2.2 培塞株单抗（certolizumab pegol/Cimzia）
UCB公司开发，2008年4月22日获得批准，用于虽经传统疗法治疗，但未获适当疗效的成人中至重度活动性克罗恩氏病（即节段性回肠炎）患者以达到临床症状和体征缓解及维持治疗目的。培塞株单抗为皮下注射剂，是迄今获准上市的唯一一个聚乙二醇化的抗α-肿瘤坏死因子抗体类药物。
培塞株单抗主要依据数项共计包括1 500余例克罗恩氏病受试者的临床试验安全性和疗效数据获得FDA批准的。这些研究证实，培塞株单抗治疗能较安慰剂显著性地使得更大比例的中至重度克罗恩氏病患者达到和维持长达6个月的临床改善。研究也显示，在给予前3剂培塞株单抗后，疾病缓解患者中的大多数个体可在此后不需提高剂量即维持缓解状态。
培塞株单抗的具体剂量方案为前3次每2周，而后延至每4周给药1次。培塞株单抗不仅用药简便，且经临床试验证实注射部位反应和注射部位疼痛的发生率较低。培塞株单抗最常报告副反应是上呼吸道感染（感冒、流感）、泌尿道感染（膀胱感染）和关节痛等。但与其它抗α-肿瘤坏死因子类药物相似，培塞株单抗用药也会偶致严重感染和恶性肿瘤（淋巴瘤等）。
培塞株单抗因对人α-肿瘤坏死因子具有高亲和性，故能选择性地中和该细胞因子的病理生理学效应。过去10年间，α-肿瘤坏死因子已成为基础和临床研究的一个重要靶点。α-肿瘤坏死因子在介导病理性炎症过程中起着重要作用，其过度产生直接涉及到各种疾病，尤其是克罗恩氏病、类风湿性关节炎和其它自身免疫疾病的发展。
（收稿日期：2008-07-09)