紫杉醇联合卡铂新辅助化疗对三阴性乳腺癌的疗效分析
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摘 要 目的：观察与评价紫杉醇联合卡铂对三阴性乳腺癌新辅助化疗的临床疗效及安全性。方法：选择135例女性Ⅰ～Ⅲ期三阴性乳腺癌患者，接受新辅助化疗，给予紫杉醇联合卡铂单周方案4周期，评价其疗效及不良反应。结果：新辅助化疗后，临床完全缓解32.1%，临床部分缓解45.7%，疾病稳定14.5%，疾病进展7.7%，病理完全缓解24.2%。不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应及外周感觉神经毒性，均可耐受。结论：紫杉醇联合卡铂方案用于三阴性乳腺癌新辅助化疗中疗效确切，且耐受性好。
关键词 乳腺癌 三阴性 新辅助化疗 紫杉醇 卡铂
乳腺癌是妇女中最常见的恶性肿瘤之一。据统计[1]，每年全世界大约有120万新发病例，尤其是在少数发达国家。我国乳腺癌发病率亦呈逐年上升趋势。而三阴性乳腺癌（TNBC）是基于免疫组织化学染色雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（Her-2）这三种乳腺肿瘤标记物表达均为阴性的乳腺癌。因TNBC的ER、PR和Her-2表达均为阴性，故激素治疗及针对Her-2的靶向治疗都对其无效，化疗为主要治疗方式，化疗的疗效显得尤为重要。联合化疗是这类患者的首选治疗手段，2011年1月～2012年1月收治三阴性乳腺癌患者135例，给予紫杉醇联合卡铂单周方案新辅助化疗，取得较好疗效。
资料与方法
本组Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者135例，年龄28～74岁，中位年龄46岁，雌、孕激素受体及人表皮生长因子受体均为阴性，其中绝经前93例（68.9%），绝经后42例（31.1%）。135例患者血常规及肝肾功能均正常，无严重心肺疾患，均能耐受化疗。预计生存期>3个月。原发灶均经术前CNB病理及免疫组化确诊。化疗前均行腹部、盆腔、心脏超声，胸部CT、骨扫描除外远处转移。
治疗方法：采用紫杉醇联合卡铂单周方案。具体：紫杉醇80mg/m2，静滴维持3小时，d1，d8，d15；卡铂采用Calvert公式计算，d1，d8，d15，每3周1周期，2周期评价疗效。紫杉醇的预处理：于首次使用紫杉醇前晚口服地塞米松27片，之后14片，首次使用紫杉醇前半小时静脉注射地塞米松20mg，之后10mg，用前半小时肌注苯海拉明20mg及静脉注射西米替丁400mg，治疗中应用5-HT3受体拮抗剂治疗。全部病例不预防性使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）类药物升白细胞治疗，但出现Ⅱ°以上的血液学毒性时，可以使用G-CSF。135例患者行改良根治术109例，余者行保乳+腋窝淋巴结清扫术。
疗效评价和毒性评价：肿瘤病灶的大小通过临床体检和B超双径测量法进行评估。新辅助化疗后的疗效评价采用WHO实体瘤近期疗效评价标准[2]，分为完全缓解（CR）即所有可观测的病灶完全消失，部分缓解（PR）即肿瘤病灶的最大垂直横径与最大直径的乘积缩小超过50%，无效（SD）即肿瘤病灶的最大垂直横径与最大直径的乘积缩小25%，未出现新病变，进展（PD）即1个或多个肿瘤病灶的最大直径及其最大的垂直横径的乘积增大超过25%或出现新病灶。病理完全缓解（pCR）是根据手术后组织学评价标准评价疗效。病理完全缓解定义为：在切除的肿块或（和）淋巴结中未发现残余的浸润性癌细胞。有效率RR为CR+PR。不良反应按WHO抗癌药物不良反应分级标准评价，分为0～Ⅳ度。
结 果
近期疗效：接受新辅助化疗的135例患者中，未曾出现严重的不良反应。有效率77.8%，CR 43例，PR 62例，SD 20例，PD 10例，其中pCR 15例。
不良反应：不良反应主要是骨髓抑制及外周感觉神经毒性。本组出现Ⅲ°、Ⅳ°中性粒细胞减少45例（33.3%），经G-CSF治疗后恢复。周围神经毒性反应Ⅰ度、Ⅱ度 85例（43.7%）。出现肝功能损害3例，主要为ALT升高，均在100U/L以内，给予双环醇等保肝药物治疗后好转。消化道反应其他不良反应如恶心、呕吐、腹泻等均程度较轻。全组患者均行锁骨下静脉置管或PICC，化疗期间未见明显静脉炎现象。
讨 论
近年来乳腺癌的发病率呈现逐年上升的趋势，手术、化疗、放疗、内分泌、分子靶向等综合治疗是目前乳腺癌的主要治疗措施，由于肿瘤的异质性及各种危险因素的存在，仍有为数较多的患者在术后及术后辅助化疗后的2～3年内复发转移，尤其是雌激素受体、孕激素受体、人表皮生长因子受体三阴性者复发转移几率更高。三阴性乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%，具有特殊的生物学行为及临床病理特点，预后较其他类型差，是近几年乳腺癌研究的热点之一。
TNBC的临床特点包括发病年龄早，肿瘤体积大，病理等级高，早期出现复发转移等，而且，TNBC患者的肿瘤无论处于何种分期，其预后均较非三阴性乳腺癌差。美国M.D.Anderson癌症中心Liedtke等的研究显示，对Ⅰ～Ⅲ期TNBC患者给予新辅助化疗后，病理完全缓解（pCR）率高于非三阴性患者，达pCR的三阴性和非三阴性患者的生存期相似。多数TNBC患者中都会出现P53突变，而P53突变可以作为使用紫杉醇药物的指征。另一种能运用于TNBC的化疗药物是铂类。将铂类运用于BRCA1突变为特征的TNBC取得了较好的疗效。一项铂类药物单独应用于TNBC新辅助化疗的研究发现，铂类药物能够提高患者的病理完全缓解率，并且绝大部分TNBC患者都有临床完全缓解或者部分缓解。此外，含铂类的新辅助化疗能够提高肿瘤对化疗的反应性以及无进展生存率。据国外报道，紫杉类药物如紫杉醇、多西他赛联合铂类方案对此类患者有效率高，我们选择135例患者，采用紫杉醇联合卡铂方案治疗亦取得较好疗效，有效率达到77.8%。紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的天然产物，具有独特的作用机制，通过促使细胞中微管稳定和聚合，致使细胞有丝分裂受阻，从而有效地抑制肿瘤细胞的生长，是目前单药治疗乳腺癌效果最好的药物。卡铂是细胞周期非特异性药物，主要作用于DNA的鸟嘌呤的N7和O6原子上，引起DNA链间及链内交联，破坏DNA分子，干扰DNA合成，可用于细胞周期的任意时相，尤其对有丝分裂及DNA合成期杀灭作用更强。紫杉醇与卡铂联合应用可提高乳腺癌的治疗效果。同时，本研究中紫杉醇联合卡铂单周方案的不良反应主要为骨髓抑制、胃肠道反应及外周感觉神经毒性，无败血症、严重心脏不良反应和因不良反应导致的死亡事件的发生，提示此方案耐受性良好。
总之，相对于其他类型的乳腺癌，TNBC是一种发病年龄较轻、恶性程度高、预后差的乳腺癌亚型，免疫组织化学特征为激素受体和Her-2表达均为阴性，分子特征类似于基底细胞型乳腺癌，多表达EGFR、P53、c-kit等，并且伴随BRCA-1的突变。正是由于这些特征，激素治疗和针对Her-2的靶向治疗均对其无效，化疗是唯一的全身性治疗，虽然现阶段传统的化疗方案治疗TNBC远非完美，但是它仍是目前治疗的最主要方法。基于此研究结果，针对化疗敏感的TNBC患者，术前系统性治疗将可能改善生存，而化疗不敏感的患者，及时外科干预和改变系统性辅助治疗方案将可能受益。
参考文献
1 徐兵河.乳腺癌的化疗治疗及进展[C].第三届肿瘤学术大会论集，2004：183-189.
2 孙燕，石远凯，主编.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2007：152-153.